三叉神经痛的治疗研究进展

刘荣光 王运良

1)解放军第960医院口腔科，山东 淄博 255300 2)解放军第960医院神经内科，山东 淄博 255300

三叉神经痛(TN)是三叉神经(TRN)一支或多支内突然的严重、短暂性刺痛和复发性疼痛，某些毁损和非毁损技术可用于选择性患者[1]。微血管减压术(MVD)优于其他技术，提供疼痛缓解时间最长。年轻患者受益于MVD，而老年患者更适合经皮球囊压迫和伽玛刀放射手术(GKRS)治疗。

1 TN病因学

TN存在多种发病机制，包括神经根周围压迫或牵拉、脑干功能障碍、基底节和皮质疼痛调节障碍，但最为接受的是神经血管冲突理论。动脉或静脉压迫桥脑附近的TRN，损伤髓鞘，导致神经功能异常亢进。局部蛛网膜增厚、角化、粘连、牵拉及神经根周围纤维环、小脑-脑桥角(CPA)肿瘤、脑干梗死、动脉瘤和动静脉畸形(AVM)也可引起TN[2]。最近提出TN的中枢性病因，如基底节μ阿片受体减少、感觉和运动皮层灰质(GM)变化可能在TN的病理生理中起重要作用[3]。点燃学说提出脱髓鞘、髓鞘形成障碍引起电超兴奋，自发和触发的异位脉冲和相邻传入神经间的交叉刺激等引起生物共振，当神经与周围结构的振动频率接近时，TRN纤维受到损伤[4]。

1．1血管学说神经根进入区(REZ)的血管接触可引起TN，但神经根中部或周围髓鞘、REZ区与周围髓鞘之间的过渡区发生冲突也可引起TN。与髓鞘中央或过渡区相比，外周髓鞘更抗压迫，正常的动脉搏动不足以引起创伤而产生TN，动脉环冗长引起卒中常导致神经根病变，严重的神经根压痕或近根部扭曲导致TN[5]。除动脉压迫外，某些静脉或合并动脉压迫也作为TN的原因。三叉神经动脉瘤、基底动脉延长扩张可引起TN。尖锐的三叉神经桥脑角、较小的CPA池和较短的TRNs池可引起神经血管压迫(NVC)[6]。狭窄的室间孔在部分TN患者可能是主要病因，尤其在无血管压迫的术后复发或疼痛残留患者[7]。

1．2病理生理学TN确切的病理生理机制仍有争议，慢性神经压迫导致脱髓鞘，伴无髓鞘和薄髓鞘纤维渐进性轴突变性。脱髓鞘导致触觉传入播散，导致感觉输入放大效应[8]。轴突和髓鞘的超微结构及生化改变不仅见于神经根，也见于半月神经节，伴有TRN萎缩。在初级和次级体感皮质、眶额叶、丘脑、岛叶、扣带回及小脑皮质GM体积减少。MRI发现皮质脊髓束、上纵束、丘脑前束、下纵束、额枕束、扣带回和钩状束的轴向峰度降低，扩散率增高[9]。

2 临床特征

TN特征是短暂自发性疼痛或面部剧痛，表现为刺痛、闪电样、刀割样、烧灼样、顽固性或难以忍受的剧痛。TN通常有两种类型，1型为间歇性，2型为持续性疼痛。随时间推移，部分患者可从1型进展为2型TN，但病理和预后特征与1型相似[10]。疼痛一般在2次发作之间完全消失。发病率1/(1.5万～2万)，由于常被误诊，实际发病率更高。TN与同侧面肌痉挛(痛性抽搐)有关，有时也见有多脑神经痛。疼痛常为单侧，双侧少见。可迅速扩散到其他分支或双侧受累，同时累及其他脑神经提示继发性疾病，如多发性硬化(MS)或颅内肿瘤[11]。TN多见50岁以后，年轻和儿童少见，女性比男性更常见。常伴有抑郁症，也与Dandy Walker综合征、脑干梗死、脑积水、MS、及肿瘤相关[12]。

3 诊断

TN基本上是临床诊断，虽然患者无神经缺陷，眨眼反射及常规检查正常，但定量感觉测试显示细微的感觉异常。MRI的目的是检测三叉神经根、NVC和排除继发性病变。MRI检查的单一表现对判断症状无太大帮助，结合血管冲突，神经解剖变化有助于诊断症状性TN[13]。

3．1三叉神经根病变检测扩散张量成像(DTI)可见TRN表观扩散系数增加和各向异性(FA)分数降低，神经根萎缩也与TN有关。采用稳态3D FIESTA成像和DTI技术能更好地描述TRNs池，采用多细胞运动敏化驱动平衡技术可显示脑神经异常[14]。

3．2血管冲突检测3DFIESTA及增强3D飞行时间(TOF)磁共振血管成像(MRA)有助于识别血管，3D T2高分辨率MRI结合3D TOF-MRA和3D T1钆增强成像可检测神经根的受压程度。虽然3D磁共振神经根池成像可诊断大多数患者的NVC，但诊断静脉压迫有限，可用3D多融合成像断层扫描进行检测。3D高分辨率MRI和图像融合技术用于大多数NVC患者的诊断，高分辨率MRA3D结构干扰图像融合技术能更好地显示神经和血管结构之间的复杂解剖关系。多平面重建融合技术能提供神经血管 压迫的严重程度[15]。

4 治疗

4．1卡马西平卡马西平(CBZ)是TN的首选药物，巴氯芬、拉莫三嗪、氯硝西泮、奥卡西平、托吡酯、苯妥英钠、加巴喷丁、普瑞巴林和丙戊酸钠也有效果[16]。如患者不能耐受更高剂量CBZ，多种药物联合有效。随着抗癫痫药物的数量增多，很多患者在多年内不会选择手术治疗。镁和利多卡因联合静脉注射对某些患者非常有效，5%利多卡因和8%辣椒素贴片对某些TN有效。5-HT R3、神经激肽-1拮抗剂和肥大细胞稳定剂对TN有效，抗抑郁和抗焦虑药物如阿米替林、度洛西汀等控制患者情绪非常必要[17]。A型肉毒素对不愿接受手术或药物治疗失败患者有用，丁卡因神经阻滞作为CBZ的辅助治疗。下丘脑后部深部脑刺激可作为难治性TN的辅助治疗，运动皮层刺激可用于神经病理性或传入性疼痛[18]。

4．2伽玛刀放射治疗(GKRS)放射可阻断引起疼痛发作的感觉信息传入，导致靶区神经FA值下降50%，而靶区外无明显变化，主要影响髓鞘。TN经MVD治疗失败、严重医学共病和MS推荐GKRS。典型或非典型TN，有无血管压迫，以及GKRS、甘油根治术(GR)、射频热凝(RFTC)和经皮球囊压迫(PBC)治疗复发的患者，可重复GKRS治疗，对第一次手术后疼痛控制良好，出现新的感觉障碍和典型的单节神经分布的TN效果最好[19]。

GKRS用一个或两个等中心，针对REZ后部、后根及半月节后根部，使用80、85和90 Gy放射剂量，剂量越低产生的不良反应越少，而大剂量能提供更好的疼痛控制与更少的复发风险，但不良反应更多，如面部麻木，严重疼痛的患者可能乐于接受。虽然低分割立体定向放疗与面部麻木无关，但单分割放疗能提供更好的止痛效果和更低复发率[20]。首次GKRS的疼痛缓解率为77%～96%，需要1～3周，有时达10周以上。对典型单侧TN疗效较好，37%～95%患者在48 h内缓解疼痛。尽管GKRS长期效果不如MVD令人满意，但它是一种有效的替代方案，可长期缓解50%以上的疼痛但对基底动脉扩张性疼痛的控制率较低[21]。GKRS复发率为15%后，长期随访约50%。GKRS后反复发作，三叉神经感觉障碍更明显[22]。射波刀在保留健康组织的前提下，提供高精度的剂量，采用射波刀进行无框架立体定向放疗(SRS)的有效性和安全性更好。X-刀也具有止痛和并发症低的优点。

4．3经皮球囊压(PBC)PBC选择性避免对调节角膜反射的无髓鞘小纤维的损伤，用于MS、MVD失败、有医学并发症、无血管压迫和PBC重复治疗。PBC适用于因脑池纤维化而GR作用持续时间短或难以恢复的患者。3D CT重建可识别理想的梨形构型，改善预后。争议的是关于压迫时间问题，有人认为压迫时间60 s为宜，但其他研究认为70～90 s产生更好效果[23]。梨形球囊压迫的无痛生存时间更长，而持久的椭圆形状是一个不利信号，是中止手术的迹象。PBC是一种安全、简单有效的方法，约90%疼痛暂时缓解，重复PBC虽然会增加某些并发症，但相对安全。研究证实MS患者与经典TN相当，术后随访2～5 a，复发率分别为14%和29.5%。不良反应为症状性味觉障碍、咬肌无力、面颊出血、角膜溃疡、感染和短暂复视等[24]。

4．4甘油根治术(GR)GR是在药物治疗无效、严重的医学共病、MS、单侧或双侧疼痛以及MVD失败后的治疗指征。它比MVD、 RFTC和GKRS具有更高的性价比，是一种安全有效的重复操作方法。GR是一种简单治疗，大多数并发症是可逆的。脑脊液流出量与良好的成功率呈显著正相关。部分患者可能会出现轻度麻木或感觉障碍，GR后出现面部麻木与良好的疼痛控制有关[25]。

4．5射频热凝治疗(RFTC)RFTC可用于老年双侧TN、MVD治疗后复发、基底动脉延长扩张和MS。外周神经阻滞可减轻围术期疼痛而不增加并发症，虽然脉冲射频(PRF)治疗与常规RFTC相比并发症较少，但效果较差[26]。术中较高的PRF电压和电场强度可更好地缓解疼痛。与持续射频治疗(CRF)相比，PRF联合CRF可达到类似的止痛效果，不良反应更小。初次疼痛控制率为95%，其中约25%为复发性疼痛，偶有下颌无力，角膜感觉缺失和感觉障碍[27]。

4．6外周神经和部分感觉根切断外周神经切除是治疗老年患者的一种安全有效方法，上颌神经翼腭窝节段神经切除用于不能耐受开颅手术或不愿接受RFTC和GR治疗的老年人。可使疼痛缓解15～24个月，感觉丧失和复发与周围神经切除有关。部分感觉根切断(PSRS)是在MVD伴血管探查阴性的MS，以及难以活动的较大的神经内静脉。在无NVC情况下，MVD失败后再探查推荐PSRS，70%患者在感觉损失最小的情况下达到最佳预后效果[28]。

4．7微血管减压(MVD)MVD是1型或2型TN伴NVC的指征，动脉压迫的治愈率高于静脉压迫或无静脉压迫的治愈率。推荐MVD用于预期寿命较长的年轻患者和健康老人。对老年患者来说，微创手术可能更可取，但由于随年龄增长，并发症逐渐增多，MVD仍然是合理的手术选择。GKRS后也可进行MVD治疗，术前虚拟内窥镜和3D计算机模型可提供良好NVC可视化和仿真功能，建立神经血管立体模型，缩短学习曲线[29]。吲哚菁绿血管造影是TRN减压的辅助手段，所有与神经有关的血管，包括麦克氏腔附近的横桥静脉都应减压。减压应更好地暴露整个TRN和血管冲突，侧位开颅有助于使整个REZ神经根形象化，暴露REZ和小脑上动脉的解剖路径。将这两种方法结合，容易观察整个TRN表面，保留前庭神经蛛网膜可减少并发症并优化手术结果[30]。

在无血管冲突的情况下，PSRS或联合使用MVD效果更好，使用人造硬脑膜、颅骨成形术、骨蜡封闭乳突窦和肌肉薄片插入是预防脑脊液渗漏的有效方法。MVD失败后再手术是一种安全有效的治疗方法，保留第四脑室静脉及其分支静脉对预防术后前庭及小脑功能障碍具有重要意义。MVD对典型TN合并NVC的有效率90%～95%，随访1～5 a下降至75%。MVD明显优于GKRS，在无血管压迫患者，TRN的止痛效果更好[31]。术后即时疼痛缓解是远期预后的良好指标，存在自主神经症状的2型TN预后不良。早期手术、年龄较大和典型TN预后良好。随时间延长，从1型进展到2型TN患者也有类似于1型的良好预后，FA值显著降低预示MVD结局乐观[32]。

MVD手术中TRN刺激引起的三叉神经心脏反射可使心率减慢和平均动脉血压下降约50%，手术终止恢复正常。MVD可出现面神经功能障碍、听力异常和TRN功能障碍，MVD中应用脑干听觉诱发电位监测和神经内窥镜检查可维持听力功能。长期随访发现18%～34%患者复发，术后2 a内多见，以后每年复发率2%～3.5%[33]。复发的重要预测因素是年轻患者，症状持续10 a以上，由于新生静脉或动脉再生引起的再压迫可引起TN，硬化聚四氟也可以穿透神经产生TN。因此，如果使用假体，应避免与神经接触。此外，迟发性脑积水可能是MVD的潜在并发症[34]。

4．8内窥镜血管减压内窥镜技术越来越多地用于脊柱、颅底和颅内病变，内镜技术可以单独用于TN或作为显微镜下的辅助手段，是一种微创技术，可更好地显示从桥脑到神经节的整个根，包括腹侧。内窥镜是治疗MVD的重要工具，可以更好地评估减压的有效性和完整性。在7.5%～33%患者可发现新的神经-血管冲突，但在常规显微镜下往往被被忽略。与MVD相比，疼痛缓解改善相当，但并发症更低[35]。

由于治疗TN的药物越来越多，很多患者往往拒绝选择手术治疗。近年来显微外科取得明显进步，由于其非破坏性的特点，特别对年轻成人或健康老年人伴NVC时，建议采用显微镜或内镜下血管减压术，GKRS、RFTC、GR和PBC可用于无NVC且伴医学共病的的老年患者。