林奇综合征相关的子宫内膜癌1例报道

王 芳,于倩倩,李 丹,刘宗谕,范丽梅*

(1.吉林大学第二医院 妇产科，吉林 长春130041; 2.吉林大学白求恩医学部临床医学院)

Lynch综合征(LS)是一种常染色体显性遗传性癌症易感性疾病，DNA的错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2可以纠正 DNA复制过程中产生的错配，以保持基因组的稳定性。MMR 功能异常或缺失导致表型突变和微卫星不稳定性 (MSI)，从而促进癌症的发生[1]。

1 病历资料

患者女，53岁，绝经7年阴道不规则流血4个月，2017年4月底于我院门诊行妇科超声：子宫前位，3.99 cm×3.5 cm×3.4 cm,宫腔线清，内膜厚0.9 cm,回声偏低、不均，宫壁回声不均匀，肌层见少量点状强回声，双卵巢未显示，双附件区未见明显包块。宫颈薄层液基细胞检查：内见有少量增生上皮，形态不能除外腺上皮来源；宫腔镜下子宫内膜诊刮病理回报：(子宫)中-低分化子宫内膜样腺癌；肿瘤相关抗原CA199:48.63 U/ml。5月初入院后手术治疗，术中快速病理回报：子宫内膜中分化子宫内膜样癌，浸润肌层浅壁，遂行筋膜外全子宫及双侧附件切除术，术后病理回报：子宫内膜中至低分化子宫内膜样癌，浸润肌壁浅层，脉管内见有癌栓，双侧附件未见癌，慢性宫颈炎；免疫组化：ER(2+)、PR(1+)、Ki67(阳性率15%)、P16(+)、CD(31+)、MLH1(阳性率65%)、MSH2(-)、MSH6(-)、PMS2(阳性率80%)、BRAFV600E突变特异性抗体(VE1)(-)。术后给予紫杉醇300 mg+洛铂50 mg化疗及放射治疗。无痛肠镜：回盲部见一大小约0.7 cm×0.6 cm的广基息肉，切除后病理回报：(回盲部)管状腺瘤。该患者2014年因间断性上腹痛伴恶心呕吐1年就诊于我院，诊断为胃癌，行胃癌根治术，术后病理回报：胃粘液腺癌，浸润肌层，小弯侧、大弯侧、肿物周围淋巴结均未见癌转移；免疫组化：CD34(-)、Ki67(阳性率40%)、EGFR(-)、P53(阳性率30%)、VEGF(-)、CDX2(+)、HER-2(-)，术后口服替吉奥单药化疗、中药抗肿瘤。

2 讨论

Lynch综合征是一种常染色体显性遗传病，易同时或异时发生结直肠癌、胃癌、胆管癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输尿管癌、小肠癌等中的一种或多种，其中以结直肠癌、子宫内膜癌最为常见[2,3]，其发病机制是错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的种系突变和微卫星不稳定。微卫星是分布于人类基因组的短重复序列，当错配修复基因功能异常时，重复基因片段可能发生突变，产生“微卫星不稳定现象”，导致癌基因的激活或抑癌基因的失活，从而诱发癌变，据报道有75%-85%的林奇综合征相关的子宫内膜癌患者出现高度的微卫星不稳定现象[4]。有文献报道，约40%-60%的女性LS患者以子宫内膜癌为首发症状，子宫内膜癌作为Lynch Ⅱ型综合征最常见的肠道外表现，发病率大于或等于结直肠癌，可视为林奇综合征的“前哨”肿瘤[5，6]。因此，Lynch综合征相关性子宫内膜癌日渐受到关注。林奇综合征相关性子宫内膜癌(LS-EC)患者中MMR基因的突变率分别为： MLH1 24%-40%，MSH2 50%-66%，MSH6 10%-13%，PMS2 < 5%，MSH1 或 MLH2 突变者患子宫内膜癌的几率是 40%-50%，与罹患结直肠癌风险相似[7]。该患者符合美国国家癌症研究院2004 年修订的LS改良贝斯特标准，故建议患者及其家族进行相关疾病的遗传咨询及治疗。事实上，不论是LS的阿姆斯特丹标准还是改良贝斯特标准均会漏诊部分LS-EC患者，目前初步筛查LS的方法有MSI检测、BRAF基因突变检测、免疫组织化学法；公认的最准确可靠的诊断方法为MMR基因检测，但MMR基因检测昂贵，用免疫组化的方法检测肿瘤组织中 MMR 蛋白的缺失是一种简单有效的筛查手段，可作为MSI分析的替代；对于LS-EC高危人群，CA125、HE4也有助于早期发现子宫内膜癌。女性林奇综合征患者的子宫内膜癌终身累积风险为60%[8]，进行子宫内膜癌筛查至关重要，应从30-35岁开始每年行妇科检查、经阴道超声、子宫内膜活检，无生育要求者可行预防性全子宫及双侧附件切除术。目前，国内对于林奇综合征相关性子宫内膜癌研究较少，LS-EC的发生发展机制及如何进行化学性预防有待进一步研究，从而提高对林奇综合征相关性子宫内膜癌的早期筛查、预防及规范诊治水平。