应用H4-IC31疫苗或BCG复种预防结核分枝杆菌感染

Nemes E, Geldenhuys H, Rozot V, et al. Prevention ofM.tuberculosisInfection with H4:IC31 Vaccine or BCG Revaccination. N Engl J Med, 2018, 379(2): 138-149.

背景：结核分枝杆菌近期感染可发展成结核病，目前结核病仍是全球传染病中的头号杀手。疫苗可有效预防青少年感染结核病，并通过阻断传播，对敏感和耐药菌株的控制有重要影响。因为缺乏有效的临床前模型和人类免疫相关的保护，目前新疫苗的开发受到阻碍。H4-IC31是一种候选的亚单位疫苗，由重组融合蛋白(H4)和IC31佐剂组成，通过Toll样受体9(TLR9)信号传导，含有分枝杆菌抗原Ag85B和TB10.4，与结核分枝杆菌感染检测方法QuantiFERON-TB Gold In-tube assay (QFT，Qiagen)不发生交叉反应，在临床前模型中显示了对结核病的预防作用。很多研究结果表明，初次接种卡介苗(BCG)可有效预防结核分枝杆菌感染。笔者进行了接种H4-IC31疫苗和复种BCG的随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验。

方法：在这个Ⅱ期临床试验中，研究对象包括2014年4月 1日至2015年5月25日在南非的两个地点登记的结核病感染高危青少年。入选标准：年龄12～17岁，在婴儿期接种过BCG，QFT阴性，且人类免疫缺陷病毒检测阴性。排除标准：结核病患者、既往接受过抗结核治疗的患者、结核病密切接触者、滥用药物者，以及孕妇。研究对象按照1∶1∶1随机分3组：H4-IC31疫苗组(第0和56天肌内注射H4-IC31疫苗)；BCG复种组(第0天皮内注射BCG)；安慰剂组(第0和56天肌内注射生理盐水)。主要观察结果是安全性和是否感染结核分枝杆菌，次要观察结果为疫苗的免疫原性和QFT转阳3个月和6个月后持续阳性状态不再阴转。结核感染的定义为QFT转阳。研究对象在第84天和第6、12、18和24个月分别进行QFT检测。如第84天QFT结果阳性则认为研究对象在入组时可能已经感染结核分枝杆菌，将被排除有效性和免疫原性评估。疫苗有效性的评估是基于每种疫苗与安慰剂比较的COX回归模型的风险比。

结果：共有930名研究对象进入改良的意图治疗分析。作者认为：QFT转阳意味着结核分枝杆菌获得性感染，持续QFT阳性意味着持续的结核感染状态。BCG和H4-IC31疫苗都具有免疫原性。H4-IC31疫苗组308名研究对象中有44例(14.3%)QFT转阳，BCG复种组312名研究对象中有41例(13.1%)QFT转阳，而在安慰剂组310名研究对象中有49例(15.8%)QFT转阳。持续阳性率在 H4-IC31疫苗组为8.1%、BCG复种组为6.7%、安慰剂组为11.6%。H4-IC31疫苗和BCG均不能预防QFT初始转阳，其功效点估计分别为9.4%(P=0.63)和20.1%(P=0.29)。然而，BCG降低了持续QFT阳性率，有效率为45.4%(P=0.03)，至试验结束其有效率为48.2%(P=0.02)；H4-IC31疫苗的有效率为30.5%(P=0.16)，至试验结束其有效率为34.2%(P=0.11)。虽然BCG复种致注射部位的轻至中度反应更常见，但严重不良反应事件的发生率两组间差异没有统计学意义。

结论：本试验中，在结核病高流行地区接种疫苗引起的持续QFT阳性，可能反映持续的结核分枝杆菌感染。这一发现可为临床开发新的候选疫苗提供指示。在本研究中作者发现BCG复种可降低结核病高流行地区青少年的持续QFT阳性率，但未对其免疫机制进行阐述，仅简单进行了γ-干扰素和CD4+T细胞反应的检测。研究表明将长期的先天或后天免疫训练和BCG接种后的适应性反应相结合，有助于控制分枝杆菌及无关的感染。这一机制也许能解释作者观察到BCG复种后无关的呼吸道感染降低的现象，后者在BCG接种的流行病学研究中，尤其在婴儿身上，被反复观察到的非特定效应，值得进一步研究。