18F-FDG PET/CT预测肾透明细胞癌病理分级的可行性分析

赵 虹，李 勇

(哈尔滨医科大学附属第一医院 PET-CT室，黑龙江 哈尔滨150001)

肾细胞癌是肾脏最常见的恶性肿瘤，其发病比较隐匿，临床症状较轻微，约有30%的肾细胞癌患者在确诊时已为肿瘤进展期[1]，故病死率很高。肾透明细胞癌约占肾细胞癌(RCC)的75%-80%，病理级别越高恶性程度也随之增加。超声、CT、MRI虽容易发现原发病灶，但对鉴别原发病灶的病理分级及临床分期有一定的局限性。18F-FDG PET/CT 是一种先进的核医学影像设备，已普遍应用于良恶性肿瘤的鉴别、分期及疗效评价。

1 肾细胞癌病理分型

2004年世界卫生组织(WHO)将RCC分为几种不同的组织学亚型。这些亚型包括透明细胞癌(ccRCC)、乳头状细胞癌(pRCC)、嫌色细胞癌(chRCC)、遗传性癌症综合征、多房性囊性RCC、集合管癌、髓样癌、黏液性小管状梭形细胞癌、神经母细胞瘤相关的RCC、Xp11.2易位-TFE3癌和未分类癌。2016年WHO又新增加了6种类型[2]：遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌相关性肾细胞癌、MiT 家族易位性肾细胞癌(包括Xp11.2易位-TFE3癌和t(6，11)易位性肾癌)、琥珀酸脱氢酶缺陷相关的肾细胞癌、管状囊性肾细胞癌、获得性囊性肾疾病相关性肾细胞癌、透明细胞乳头状癌，并将多房性囊性肾细胞癌更名为低度恶性潜能的多房性囊性肾细胞肿瘤。透明细胞RCC是最常见的亚型，且预后较差。

2 肾透明细胞癌病理分级

2.1 Fuhrman分级

Fuhrman分级是肾细胞癌在临床实践中应用最广泛的分级系统之一。1982年Furhman等人[3]以细胞核大小、形状和核仁突出性为基础，分析了105位肾细胞癌患者从而定义了该系统。其分级标准如下：Ⅰ级肿瘤细胞核大小约10 μm，呈圆形且均匀，核仁不明显或不存在；Ⅱ级肿瘤细胞核大小约15 μm，有不规则的轮廓，并且在400倍光镜下可见核仁；Ⅲ级肿瘤细胞核大小约20 μm，有明显不规则的轮廓，100倍光镜下可见明显的核仁；Ⅳ级肿瘤类似于Ⅲ级肿瘤，但具有奇异的多叶核仁和染色质团块。Fuhrman等级是判断肾癌恶性程度、预测肿瘤侵袭性和潜在转移的重要指标[4]，对肾癌的预后判断有重要的指导意义。但此分级系统还存在一定局限性：整个研究人群中的75%都是Ⅱ级和Ⅲ级的肿瘤患者；随访中少数患者信息有限及缺乏标准化治疗；该研究只分析了RCC中的ccRCC、pRCC、chRCC三种亚型。上述问题导致此分级系统重复性不理想，当评价结果存在争议时，分级的指标不能提供客观的标准，但它仍在临床实践中被广泛采用。

2.2 WHO/ISUP分级

2012年国际泌尿病理学会(ISUP)提出了一种新型的分级系统[5]，根据核仁突出的程度，将ccRCC和pRCC重新进行分级，使其对于预后的提示意义更为显著，以此取代 Fuhrman 分级系统。ISUP分级同样分为4级，Ⅰ级：400倍光镜下，瘤细胞没有核仁或具有不明显的嗜碱性核仁；Ⅱ级：400倍光镜下，瘤细胞可以见到清晰的嗜酸性核仁，或者在100倍下可以见到不清晰的核仁；Ⅲ级：100倍光镜下，可以见到清晰的嗜酸性核仁；Ⅳ级：核仁呈明显多形性，可见瘤巨细胞和/或肉瘤样和/或横纹肌样分化的瘤细胞。ISUP 分级系统仅适用于ccRCC和pRCC，目前尚无证据证明此分级对肾嫌色细胞癌预后有意义，共识指出不需要对chRCC进行ISUP分级。WHO/ISUP分级的可重复性可能高于Fuhrman分级，但对于WHO/ISUP分级的应用目前尚未普及，是否存在其他问题尚未可知，因此还需要大量临床实践来证明。

3 18F-FDG显像原理

氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)是一种能够被恶性肿瘤细胞摄取的葡萄糖类似物，也是一种葡萄糖代谢示踪剂，其在体内的生物学行为也与葡萄糖相似。18F-FDG经静脉注射进入体内后，因与葡萄糖具有相同的摄取转运过程，依靠细胞膜上的葡萄糖转运蛋白(GLUT1-4)跨膜进入细胞，后在己糖激酶的作用下被磷酸化形成18F-FDG-6-磷酸。但与葡萄糖-6-磷酸不同的是，18F-FDG-6-磷酸的2位羟基被18F取代，不能被进一步代谢，同时也难以回到细胞外，从而滞留堆积在细胞内。细胞对18F-FDG的摄取量与其葡萄糖代谢率成正比，故体内葡萄糖代谢率越高的器官组织，摄取聚集18F-FDG越多。恶性肿瘤细胞的代谢特点之一是对葡萄糖的摄取和利用(消耗)较正常组织明显增高，表现为肿瘤部位18F-FDG聚集异常增加，在PET显像时就呈现为异常放射性浓聚影。

葡萄糖进入肿瘤细胞后，主要有三种途径：糖原合成、糖酵解(包括有氧和无氧)和磷酸戊糖途径(PPP)。糖原是一种葡萄糖聚合物，用于储存葡萄糖，似乎在某些类型的癌细胞(特别是透明细胞癌和缺氧的早期阶段)中积聚，但不是癌细胞中葡萄糖代谢的核心组成部分[6]。相反，糖酵解和PPP之间的相互作用非常重要。糖酵解无疑是癌细胞关键的能量代谢途径，有文献报道PPP也与肿瘤细胞的发生发展有密切联系[6]。正常情况下，PPP能够被肿瘤抑制基因p53阻止，而在某些癌细胞中p53容易产生突变，使葡萄糖的PPP加速进行，产生大量NADPH和核糖-5-磷酸，满足肿瘤细胞生长过程中的大量DNA复制。在磷酸戊糖途径中，与糖酵解一样，18F-FDG在己糖激酶的作用下形成18F-FDG-6-P，因18F-FDG的特殊性，不能进一步代谢，从而堆积在细胞内。这也是18F-FDG肿瘤显像的原理之一。

4 18F-FDG PET/CT诊断肿瘤的可靠性与不可靠性

4.1 可靠性

PET/CT是一种代谢和解剖学双模成像的检查设备，其在高代谢灶定性方面存在明显优势，主要原因是能够容易正确识别生理性摄取和CT提供病变的形态学特征。肿瘤18F-FDG PET显像的准确性已高达85%，由于PET与CT的结合，准确性又提高了10%-15%[7]，并且还对肿瘤初始分期、治疗优化、复发后再分期和监测治疗反应方面有重要作用。18F-FDG PET /CT在恶性肿瘤中的可检测性取决于肿瘤相对于周围正常组织18F-FDG摄取的程度。通常情况下癌细胞膜上的葡萄糖转运蛋白表达增加，以及促进糖酵解的己糖激酶和磷酸果糖激酶活性也增加，从而导致癌细胞膜上葡萄糖摄取增加和/或癌细胞中糖酵解速率增加，使肿瘤中18F-FDG摄取增加。

4.2 不可靠性

一般来说，葡萄糖摄取越多，肿瘤恶性程度越高,进展越快，预后也越差。但18F-FDG是一种非特异性显像剂，它的分布不仅限于恶性组织，还有其它组织的摄取或排泌,在许多炎症状态下，包括急性感染、活动性肉芽肿形成、脓肿，甚至急性骨折，FDG的摄取都会增多。而有些恶性肿瘤的FDG摄取减低，例如胃印戒细胞癌、肾透明细胞癌等。此外，血糖含量、肌肉活动、缺血、局部充血等也会影响到FDG的摄取。

5 18F-FDG PET/CT诊断肾癌

对于泌尿系统癌症诊断方面，特别是肾细胞癌患者，肿瘤偶尔摄取FDG水平较低，使其诊断受限。因此，在许多指南中，包括欧洲泌尿学协会[8]和欧洲肿瘤内科学会[9]的指南，不推荐用18F-FDG PET/CT诊断RCC。

5.1 18F-FDG PET/CT诊断肾癌不敏感

18F-FDG在原发性肾细胞癌中的应用具有挑战性。一项Meta分析[10]的结果显示，对于肾脏病变，18F-FDG PET的敏感性和特异性分别为62%和88%。有文献报道[11]，18F-FDG PET诊断RCC的敏感性和特异性分别为47%-94%和80%-100%。因此18F-FDG PET/CT诊断肾细胞癌的作用仍不确切，可能原因如下：1)18F-FDG通过肾脏的生理排泄使得难以在18F-FDG积聚的高背景下显现结构和肿瘤；2)ccRCC是由富含糖原的细胞组成，肿瘤细胞膜葡萄糖转运体-1表达水平减低，通常不摄取或最小限度地摄取18F-FDG[12]。尽管如此，在临床工作中，我们同样发现，在高背景下低摄取性的肾细胞癌具有明显的阴性可识别性，其诊断率较高。

5.2 18F-FDG PET/CT诊断肾癌的优势

众所周知，RCC诊断的主要方式是增强CT，病变在CT扫描中不同地表现为等密度、低密度或高密度，CT增强比18F-FDG PET/CT更敏感但不具特异性。磁共振成像(MRI)通常仅用于CT禁用的患者，例如孕妇或对碘造影剂过敏者。超声、CT、MRI对于疾病的早期诊断、分期和监测非常重要，但存在一定局限性，主要表现在对肾癌诊断的特异性较差及在小转移灶的检出方面敏感性较低。与常规影像检查相比，18F-FDG PET/ CT在判断肾癌骨转移方面比骨扫描具有更高的灵敏度和准确度。Win和Aparici[13]回顾性分析了315例RCC患者的18F-FDG PET/CT图像，发现其在检测RCC的所有转移性病变中表现出100%的敏感性和100%的特异性，其中检测到的最小病变为7 mm的淋巴结。因此该成像技术对肾癌患者的治疗决策方面有巨大潜力，建议将18F-FDG PET/CT纳入RCC的常规标准方案中。

6 18F-FDG PET/CT在肾透明细胞癌分级中的应用

肿瘤中FDG的摄取与存活的肿瘤细胞的代谢率成正比，其恶性程度与肿瘤细胞的代谢率成正比，因此18F-FDG PET/CT可以用于预测肿瘤侵袭性。

有文献报道，原发性RCC的FDG摄取与Fuhrman分级或组织学类型无关[11,14]。但在临床实践中，我们发现高级别ccRCC通常显示18F-FDG摄取增加。Takahashi等人[5]证实了18F -FDG摄取与核级之间有相关性。Nakajima等人[16]在154例RCC肿瘤的研究结果也显示，高级别肾透明细胞癌(Ⅲ、Ⅳ)的SUVmax高于低级别(Ⅰ、Ⅱ)。邸丽娟等人[1]的研究结果也与上述结论相符。但是SUVmax可以受许多因素的影响，如血糖水平、温度、肌肉活动、肾脏本底代谢等，因此对SUVmax进行标准化可能对鉴别高低级别肾透明细胞癌更有意义。之后，Noda、隋军等人[17，18]将肿瘤SUVmax分别与肝脏、脾脏、降主动脉的平均SUV比值作为评价参数，发现这些参数较单一的SUVmax更能提高PET/CT鉴别高级别肾透明细胞癌特异性的能力。由此我们可以发现，18F-FDG PET/CT对ccRCC病理分级有显著作用。Nakajima还研究了手术切除前RCC患者的代谢肿瘤体积(MTV)和总病变糖酵解(TLG)，发现 MTV和TLG与无进展生存期(PFS)呈负相关[19]，术前MTV和TLG高的患者总生存期较短，MTV、TLG与患者预后有一定联系。

7 结语

尽管18F-FDG PET/CT已被证明有助于许多癌症的诊断和疗效评价，但其在RCC中的价值仍处于进化阶段。随着许多新型的正电子示踪剂的发明，对于肾癌诊断及肾癌病理分级的评估均会有明显的提高，例如CAIX，它对转移性透明细胞癌显示出良好的敏感性和特异性[20]，随着利用ccRCC特征的特定放射性示踪剂的发展和进步，以及新版WHO/ISUP分级标准进一步明确，PET/CT在肾透明细胞癌病理分级方面所发挥的作用也会越来越明显。