临床前期主观认知功能下降的研究现状

张丹丹 综述,邵延坤 审校

(吉林大学中日联谊医院 神经内科，吉林 长春130033)

痴呆严重影响老年人的生活质量,阿尔茨海默病 (AD)是痴呆的主要类型,β淀粉样蛋白(Aβ)被认为在AD的进展中发挥着重要作用[1]。主观认知功能下降(SCD)是从认知正常到轻度认知障碍(MCI)需要经历的阶段,对SCD的研究有望为AD的早期识别、早期干预提供帮助。本文对SCD的概念、诊断、研究方法等进行综述。

1 SCD的概念和诊断标准

主观认知功能障碍(SCI)概念最早是由Reisberg等在1982提出[2],有主观的记忆下降主诉,但没有客观证据,并对记忆减退有适当的担心。此后出现了众多的相关术语,如主诉记忆障碍(SMC),SCI,轻度认知障碍前期(Pre-MCI)等,各文献中经常互用,没有严格的界限,为交流研究带来极大的不便。2010年,Rodda等[3]明确提出了SCI诊断标准。总结来看有两条核心标准,主诉有记忆障碍,客观认知测试正常。

直到2014,SCD的术语及诊断标准才由SCD协作组(SCD-I)正式提出[4]。SCD是指个体主观上认为自己较之前正常状态有记忆或认知功能下降,但客观的神经心理测验可以在正常范围,介于认知功能正常和MCI间。SCD与SCI有理由认为只是相同概念的不同说法,decline反映了个体认知恶化的进行性性质,impairment不能反映持续性的特点,故有理由认为SCD这个术语更恰当。由于影响主观感受的因素众多,如其他神经系统疾病、精神性疾病、药物等副作用等,与客观检测到的表现之间存在多样性,且现有的客观神经心理测评量表少有用于诊断SCD,为提高SCD预测AD的特异性,现诊断SCD多为除外性,即除外非痴呆人群中的MCI,同时具备SCD的叠加标准的第1和第4条,就可以认为是AD临床前期的SCD[5]。叠加标准共8条,其中主诉为持续性记忆力下降和存在对记忆力下降的担忧更可能发展为AD,更具有诊断SCD的意义[6]。

2 SCD与AD临床前期、MCI、AD关系

2011年,美国国立老化研究院和阿尔茨海默病协会[the US National Institute on Aging-Alzheimer’s Association (NIA-AA) group]将AD分为痴呆阶段、痴呆前有症状阶段、无症状临床前AD阶段三个阶段。MCI是介于认知正常与痴呆的一种中间阶段,即痴呆前有症状阶段,患者出现主、客观认知功能障碍,但尚未达到痴呆标准,可以被认为介于AD与SCD之间。Dubois等[7]制定的临床前期AD的诊断标准认为当同时具备生物标志物Aβ和tau变化时,发展为AD的风险最高,才可定义为临床前期AD。现认为部分SCD是临床前期AD的某一阶段。SCD的转归可能是向MCI或痴呆转变、稳定不变、认知障碍症状消失。其转归与多种因素有关,如年龄、性格特点、情绪状态、教育程度、文化、遗传因素等。Reisberg等[8]的研究发现SCD患者比健康人群认知下降速度更快,从SCD转为MCI要15年左右,从MCI到AD需要7年左右。Geerlings等[9]研究结果表明,对于认知功能障碍还不明显的老年人,记忆不良反应是AD的一个相对强烈的预测指标。然而也有研究提示SCD与AD的关系并不明显,这可能与实验的研究手段及SCD诊断标准不同有关。

3 SCD 的研究手段及进展

2011年NIA-AA诊断标准已将生物标志物纳入其中,并对如何使用生物标志物增加AD和MCI临床诊断的可靠性进行了说明。由于纳入生物标志物极大的提高了AD诊断特异性。部分SCD的人群可能是AD临床前期的人群,生物标志物在SCD人群的表达、对SCD的辅助诊断作用及对AD的预测作用成为热点。目前关于SCD的生物标志物研究主要包括脑脊液生化指标和核磁共振、PET等功能影像学检查。

3.1 脑脊液中β-淀粉样蛋白、tau蛋白

低水平的脑脊液Aβ蛋白表明淀粉样蛋白在脑内沉积形成老年斑增加,而高水平的脑脊液t-tau蛋白和p-tau蛋白表明神经原纤维缠结增多。Colijn等[10]总结众多研究提示β-淀粉样蛋白、tau蛋白变化从SCD到AD越来越明显,对随着时间认知下降的SCD患者有一定的预测意义,但不能区分认知正常的老年人和SCD患者,进展性SCD有更低Aβ蛋白表达量、更高的tau蛋白表达量。van Harten等[11]提出Aβ42是进展为MCI或AD的最强预测因子,从侧面验证了Jack等[12]提出的生物标志物模式。还有研究倾向于使用脑脊液异常蛋白的比值对AD发病进行预测。Sierra-Rio等[13]研究示具有异常CSF比率(Aβ42/ p-tau)的72.4%受试者(83%MCI和27%SCD)在5年随访期间进展为痴呆,而具有正常比率的组中18.7%受试者发展为痴呆。提示异常脑脊液蛋白比值的SCD更可能进展为AD。 脑脊液蛋白不能区分认知正常的老年人和SCD患者可能与SCD的特异性低,受多种因素影响有关。

3.2 结构磁共振成像(sMRI)

sMRI主要通过线性测量和体积测量来评估AD患者的大脑变化。AD结构磁共振成像主要表现为全脑的萎缩,特别是海马、海马旁回及颞叶新皮质区。Jessen[14]比较AD、MCI、主观记忆力障碍和健康对照组的内嗅皮质(EC)和海马体积,他们的体积大小序列均为健康对照> 主观记忆障碍> MCI> AD,表明主观认知下降的患者存在与AD相似的结构变化,该研究结果也反映了AD神经变性的时间顺序。Saykin[15]的研究也表明SCD与遗忘性轻度认知障碍有相似的灰质改变。近期研究[16,17]也表明SCD与AD存在相似的改变,还提出了更为细致的相似与差别及新的研究方向。通过对sMRI的研究我们发现只有记忆力下降主诉的患者已经存在与AD相似的颅内结构改变,这为我们客观识别AD临床前期SCD提供可能,但结构磁共振现在在临床的应用主要是排除其他的中枢神经系统病变。

3.3 功能磁共振成像(fMRI)

fMRI将正电子发射断层扫描技术与MRI两项技术优势结合起来,通过检验血流进入脑细胞的磁场变化而实现脑功能成像,包括任务态fMRI和静息态fMRI,它们给出更精确的结构和功能关系。默认网络(default mode network,DMN)被称为核心脑区(hub),在全脑信息整合方面发挥了关键作用,包含如内侧前额叶皮层、扣带回后部、楔前叶、顶下小叶等的脑区,且与其他脑区具有较高的连接度。Huijber等[18]的研究证明认知正常的老年人,与年轻人相比,在情景记忆任务期间调节海马激活和内嗅皮层失活的能力降低。在认知正常但Aβ阳性的老年人中调节内嗅皮质中的活性能力下降,但对海马调节正常,提示内嗅皮层可能为DMN中最早被Aβ蛋白攻击的部位。Edelman等[19]的研究观察到的临床前AD患者在执行记忆任务时内侧颞叶激活增加,可以作为神经变性期的生物标志物。默认模式网络中的重要功能连接在阿尔茨海默病中被破坏,可能与Aβ蛋白神经毒性有关。Shelin等[20]研究表明Aβ蛋白阳性的老年人,在认知或行为改变之前,静息状态连接存在差异,且与AD的差异类似,提示可以使用静息状态fMRI检测Aβ异常沉积的早期表现。功能磁共振的研究对于认识及早期识别AD提供可能,但目前研究多是分析AD病理改变对脑功能影响的研究,且对Tau蛋白对脑功能的影响研究还较少。

3.4 弥散张量成像(DTI)

DTI可以用来显示脑白质内神经传导束的走行方向,通过多个参数如平均弥散率(MD)、径向扩散率(DR)、各向异性分数(FA)、相对各向异性(RA)、容积比指数(VR)等还能够显示白质纤维束髓鞘的完整性及紧密度,实现对人的中枢神经纤维精细成像。Selnes等[21]的研究中SCD患者与认知正常对照受试者相比,DR和MD存在广泛的变化。表明白质在早期认知障碍中就发生了改变。Selnes等[22]进一步的研究发现与脑脊液生物标志物相比,DTI是痴呆和AD特异性内侧颞叶萎缩的更好预测因子。但也有文献提出不同观点,如Kiuchik等[23]研究提示正常对照组和主观认知障碍组在弥散张量成像和体积分析之间没有统计学上的显着差异。故DTI在AD预测作用还需要进一步研究以证实。

3.5 氟代脱氧葡萄糖(FDG)PET

氟代脱氧葡萄糖PET,常用于检测神经变性病患者的脑代谢情况,正电子核素18F可以被PET探测并形成影像,葡萄糖是人体三大能源物质之一,将正电子核素18F标记在葡萄糖上,即18F-脱氧葡萄糖(18FDG),是目前PET-CT显像的主要显像剂。Scheef等[24]研究提示主观记忆力下降患者与正常对照组相比右侧内侧颞叶代谢存在改变,支持了SCD作为AD临床前期的概念。

3.6 脑淀粉样蛋白沉积PET显像

Aβ蛋白是老年斑的主要成分,是引起AD的重要物质,碳11标记的匹兹堡化合物B正电子发射断层扫描(PIB PET)能够观察不同脑区的Aβ蛋白沉积情况,为我们观测Aβ蛋白,共同研究AD的病理学和颅内结构、功能改变等提供可能。Snitz等[25]观察到57%(8/14)的SCD患者PIB阳性,而认知正常志愿者队列的这一比例为31%(26/84)。提示SCD的患者具有更高的脑Aβ沉积。Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结也是AD的主要病理学改变,目前已有一些PET示踪剂用来显示Tau蛋白的沉积,为我们更好的研究AD病理、识别临床前期提供客观依据支持。

4 展望

主观性认知功能下降为AD研究开辟了新的疆域,虽然有一定的发展,但在我国的研究还处于起步阶段,对SCD的研究仍存在一些亟待解决的问题,首先名称使用混乱,因实验的研究角度不一样,命名及诊断标准也不一样,这要求我们尽快提炼出共同承认的名称。SCD受多种因素影响,与MCI及AD的关系尚不十分明确,需要我们在诊断标准明确的情况下进一步进行大数据、多样本的研究。神经心理学检查方法的缺乏限制了发展,我们需要简单有效的量表来识别SCD,以获取更多的经验和样本。SCD的研究手段中脑脊液检测的有创性、PET的高成本性限制了其应用及发展,多模式MRI的应用前景乐观,但现多用于实验研究。目前对SCD的治疗也无药物推荐,非药物干预尚需进一步验证。对SCD需要在标准化、多研究手段联合应用下多角度、多中心、大样本、长时间的研究,来提高其对AD预测的准确性。