阿尔茨海默病伴发癫痫的研究进展

刘真真 曾可斌

重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016

1 背景

自1952年SJOGAREN[1]发现晚期AD患者(经病理确诊的AD)的癫痫发生率为22%以来，阿尔茨海默病(Alzheimer＇s disease，AD)伴癫痫逐渐被认识。在整个AD病程中，患者至少一次无诱因癫痫的发生率为10%～22%[2]。一个大样本的回顾性研究显示AD伴癫痫发生率可达9.6%～17%，高于普通人群[3]。

AD是癫痫发作的危险因素[4]。SCARMEAS等[5]研究发现发病年龄早的AD患者是癫痫发生的高风险因素，而AD持续时间可能并不重要。发病年龄<65岁的早发性AD患者癫痫发生率升高至45%[6]，<40岁的家族性早发型AD患者癫痫发生率更可达83%[7]。严重的认知损害及抗精神病药物使用史也是AD伴癫痫发生的高危因素[8]。

癫痫发作与认知障碍、行为异常及日常生活能力下降一样，为AD患者的临床表现[9]。AD伴发癫痫常出现更严重的认知损害，更明显的神经元丢失，临床症状迅速恶化[10-11]，本文对AD伴癫痫进行综述。

2 发病机制

目前AD伴发癫痫的发病机制仍不确切。过去多认为癫痫将发生在AD晚期，是其严重神经元损害的表现，AD的严重神经元损害导致癫痫发作，但临床观察发现癫痫会发生在AD病程的任何阶段，包括早期无明显神经元损害时。

2．1Aβ沉积与癫痫机制脑内β-淀粉样蛋白(amyloid-β，Aβ)沉积是AD的典型病理特征。对于Aβ沉积引起的神经网络兴奋性异常是目前关于AD伴癫痫发病机制的重要认识。动物模型APP转基因小鼠(hAPPJ20)的大脑可表达人脑内Aβ沉积，从而产生AD样表现。实验室通过对hAPPJ20转基因小鼠的研究发现，当其高表达Aβ沉积时，可在其大脑皮质及海马上记录到自发癫痫样放电活动[12]。这种电活动在Tg2576转基金小鼠[13]中也同样被观察到。通过对转基因小鼠神经元钙信号的进一步观察发现，自发钙信号频率的增加，而增强的神经元基本位于Aβ沉积处[14]。这类与Aβ沉积相关的癫痫样电活动在疾病早期没有明显脑细胞损害时就已出现[15]。

Aβ沉积对兴奋性突触传递起抑制作用。中枢神经系统兴奋性神经元除接受兴奋性输入还接受抑制性输入，而后者远多于前者[16]。当抑制性输入同时被Aβ抑制时神经元兴奋性可能反而升高。γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中一种重要的抑制性递质。脑的γ节律(30～80 Hz)由GABA能中间神经元产生。在对AD患者[17]和AD动物模型[18]的观察中发现γ节律的下降，提示中枢抑制性输入减少的存在。这种去抑制机制可能是Aβ沉积引发神经网络兴奋性异常的关键。

Aβ沉积成为AD认知损害和癫痫发作的关键。一方面，Aβ对兴奋性突触传递的抑制性，干扰了学习和记忆所需的正常神经元突触功能，引起认知下降和痴呆[19]；另一方面，存在与Aβ沉积相关的部分神经元兴奋性增高的神经网络异常，导致癫痫发作。

2．2载脂蛋白E与癫痫载脂蛋白E基因型(ApoE4)是散发性AD已知重要遗传风险。在顽固性颞叶癫痫中，载脂蛋白E4会加重癫痫并促进记忆障碍[20]。与非携带者相比，无痴呆的载脂蛋白E4携带者过度换气后会出现脑电图上的癫痫样活动和尖锐波[21]，提示ApoE4与Aβ沉积同样在神经网络兴奋性的异常增加起作用，是AD伴癫痫发病机制中一个关键汇合点。

2．3Tau蛋白与癫痫与AD发病有关的Tau蛋白在癫痫的发病中也可能起作用。有研究报道，局灶性皮质发育不良的癫痫患者脑组织发现类似阿尔茨海默病患者的tau蛋白聚集[22]，tau蛋白的聚集局限于致痫性病变中，包括3R-tau和4R-tau蛋白缠结，不存在于组织学正常的相邻皮层中。另一研究海马硬化症患者行颞叶切除术发现，大多数患者呈现异常的tau免疫组化[23]。降低tau蛋白水平对于预防Aβ诱导的神经网络障碍和认知缺陷非常有效。

2．4其他可能机制对于认知功能障碍相关的乙酰胆碱酯酶、老年斑形成相关酶类、离子通道、神经递质受体内分泌因素、神经肽Y也有部分研究，并发现与AD患者的癫痫发作存在相关性[24]。

3 临床特点

3．1癫痫出现的时期癫痫可出现在AD病程的任何时期。轻微认知功能损害(mild cognitive impairment，MCI)时就可同时出现癫痫发作。有研究报道了90岁女性患者MCI和局灶性癫痫同时发生的[25]。72岁患者在无客观认知障碍证据时出现以言语终止伴意识障碍(静止凝视)的癫痫发作，1 a后检测其MMSE评分为28～30分，且AD的脑脊液生物标志物为阳性[26]。

癫痫发作也可能先于诊断阿尔茨海默病的诊断。EURODEM项目研究指出，癫痫患者在诊断癫痫1 a后被诊断为阿尔茨海默病的风险增加[27]。癫痫发作可始于神经退行性疾病诊断前4 a，而癫痫发作与认知能力下降的开始几乎同时出现[28]。不过在MCI出现前5～10 a，AD患者出现主观认知功能损害时，其癫痫的发作是否与早期AD相关尚不明确。

3．2癫痫的发作类型临床上不仅有全面发作，部分性发作也非常常见[29]。25%的MCI患者出现单纯部分性发作，而伴意识障碍的复杂部分性发作更常见，达53.8%[28]。RAO等[30]也有类似报道，39名受试者中10名有MCI，结果发现伴意识障碍的部分性发作为最常见的癫痫发作类型。

痴呆阶段AD患者的癫痫发作类型多样。对于中度认知功能损害时，最常见的发作类型为全面强直阵挛发作[31]。

AD伴癫痫的部分性发作的表现可为接触中断和自动症，且常继发全身性发作[31-32]，可表现为短暂的言语障碍、目光停滞、意识模糊、恐惧或欣快的情感症状及某种难以解释的感觉等[33-35]。而对于家族早发型AD(携带PS-1基因突变)患者肌阵挛发作最常见，通常提示预后不良[30]。

3．3特殊的癫痫表现部分AD患者会出现短暂的片段失忆、恍惚和定向障碍[36]，难以用神经元丢失、斑块沉积和神经原纤维缠结解释。但脑电图记录棘波、锐波的癫痫样放电可能与AD患者的这种发作有关[37]，且这种特定的发作性认知障碍和相关的癫痫样脑电图放电可通过抗癫痫治疗预防[37]。短暂性癫痫性失忆症患者会同时表现出地形健忘症，对路线或地点出现短暂记忆丧失。

AD伴癫痫的临床识别、诊断不甚满意。一方面是认知受损的AD患者难以主观描述发作时的细微症状[2]，另一方面在于照料者难以将隐匿、不典型的发作症状与AD的认知障碍相区别。对于癫痫在AD中的临床表现观察和阐述将利于临床识别及诊断。而当临床重视不断加深后，相关阐述将会更细致精确，为将来AD伴癫痫的诊断标准提供依据。

4 脑电图表现

常规脑电图(EEG)对于AD伴癫痫的诊断价值有限。对于无明显临床癫痫发作的AD和MCI患者脑电图检查可记录到发作间期的癫痫样放电(interictal epileptiform discharges，IEDs)[38]。2%的患者中出现IEDs，随访结果显示仅少数(<1/10)可发展为明显的癫痫发作[39]。有临床癫痫发作的AD患者，50%会在发作间期的脑电图检查中显示为正常[40]。

AD伴癫痫的患者脑电图表现多样性，16%的患者显示为癫痫样放电，20%的患者显示为局部慢波，38%的患者为正常脑电图[5]。另一项研究也指出在AD痴呆患者(n=14)中，37.5%的患者有癫痫样放电，50%的患者背景减慢，14.3%的患者为正常脑电图[38]。由此可见，诊断AD伴癫痫的常规脑电图缺乏敏感性及特异性。

长程脑电图监测对于AD伴癫痫的可更好地发现IEDs，特别是夜间视频脑电图监测可能是检测IEDs最敏感的方法[41]。

5 治疗

目前AD伴癫痫的发病机制尚不明确，故临床治疗仍以对症为主。当AD患者癫痫发作诊断确立后需及时治疗控制发作。对于无确切临床发作的AD患者，若脑电图出现临床下痫样放电是否抗癫痫治疗仍有争议，目前研究资料较少。

抗癫痫药物(anti-epileptic drugs，AEDs)治疗仍是控制癫痫发作的主要手段。尽管病人个体差异大，临床选AEDs治疗时需个体化，但AD伴发癫痫通常为药物敏感性，且在常规治疗剂量下就可达到良好效果。多中心研究报道，左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)1 000～1 500 mg/d治疗AD伴癫痫在1 a内无发作率72%[42]。比较LEV 500～2 000 mg/d，苯巴比妥(phenobarbital，PB)50～100 mg/d及拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)25～100 mg/d发现，三者对于AD伴发的癫痫疗效相近，LEV有效率71%，LTG有效率59%，PB有效率64%，但LEV和LTG不良反应及少于PB，且LTG对情绪尚还有明显的改善作用[43]。对于LTG、卡马西平(carbamzepine，CBZ)及加巴喷丁(gabapentin，GBP)的比较中，三者疗效仍相当，而LTG、GBP耐受性更好[44]。托吡酯的不良反应包括认知功能下降，故不应在AD患者中使用。苯二氮类药物长期应用也可致认知受损，甚至出现谵妄状态，但该药对肌阵挛发作的控制效果明显，临床可选择性短期使用。

对于抗癫痫药物在AD患者中的应用，还有以下两点需要重点指出。一是有学者认为，基于AD患者在临床上可出现不典型的癫痫发作形式且缺乏特异性的实验室诊断指标。如果试验药物(低剂量耐受性良好的AED)降低了短暂症状的频率，可被视为支持癫痫诊断的特征。这种对AEDs的良好反应很可能发生在AD患者身上[29]。二是部分抗癫痫药物会改善AD患者神经网络异常及延缓其认知损害。实验中对hAPP小鼠控制其网络异常的癫痫样放电活动后会阻碍其认知损害的发生[45]。利用左乙拉西坦可抑制AD转基因模型小鼠脑内神经网络异常，同时改善小鼠记忆和学习[46]。急性海马切片的电生理研究证实，左乙拉西坦逆转了突触传递缺陷，使其电活动长期维持正常[46]。除左乙拉西坦、拉莫三嗪可也可有效抑制AD患者癫痫样异常神经放电及改善其认知，合理治疗剂量下耐受性良好[5]。

不过也有部分抗癫痫药物对AD异常神经网络及认知损害无作用，甚至加剧。加巴喷丁及乙琥胺就不能减少hAPPJ20转基因小鼠海马区的癫痫样异常神经兴奋性，也不能改善记忆[5]。苯妥英钠可恶化hAPPJ20转基因小鼠脑内神经网络异常兴奋性，加重认知损害[6，19]。此外，苯巴比妥、卡马西平及苯二氮类抗癫痫药物也可加重AD脑内神经网络异常兴奋性和认知损害[2.43]。丙戊酸(valproic acid，VPA)在转基因动物模型中可抑制神经网络超兴奋性和改善认知[47-48]。但多中心随机双盲安慰剂对照研究发现，丙戊酸在治疗中期AD患者(无癫痫发作)情绪激惹时，MMSE评分下降程度高于安慰剂组，且情绪激惹无减轻，而嗜睡、震颤、步态异常、腹泻、无力等不良反应发生率高[49]。

6 小结

随着对AD伴癫痫发作认识的加深，目前已累积了一些重要认识。在发病机制上，AD和癫痫可能在分子联系和大脑神经网络破坏的相关性上有紧密联系。临床上AD伴癫痫的诊断尚缺乏统一标准。癫痫可发生在AD病程的任何时期，甚至早于AD诊断。癫痫发作表现也是多样的，还包括一些非典型发作。而脑电图在AD伴癫痫的诊断中价值有限，监测发作期脑电图有助于临床诊断。在治疗方面，目前抗癫痫药物显示出良好的敏感性，甚至有学者提出以此作为AD伴癫痫的支持诊断依据。此外，现有临床试验中的许多抗AD药物集中于降低Aβ水平，而抗癫痫药物针对控制Aβ引发的神经网络异常，或将成为AD的另一种治疗思路或联合治疗方法，期待在该领域的进一步研究为AD治疗提供新的可能。