ANGPTL3 及ABCG1 基因多态性与冠心病的关系分析

2019-01-05黄红莉肖川牛立志陈继冰刘卫群杨惠妃

中国现代药物应用 2019年16期

黄红莉肖川牛立志陈继冰刘卫群杨惠妃

冠心病是一种产生于脂质代谢不正常导致的动脉粥样硬化, 该疾病的病症表现为人体动脉腔变窄, 血液流通不畅, 心脏缺血伴随心绞痛, 严重者可致休克或晕厥, 甚至危及生命［1］。基于上述内容, 本文以冠心病患者和健康人群进行对比分析, 旨在了解ANGPTL3 及ABCG1 基因多态性和冠心病的关系。

1 冠心病基因多态性的近年研究

1.1 影响脂质代谢的基因 ①载脂蛋白A 基因：能够发挥潜在抗动脉粥样硬化的影响, 并且能够在较大程度上干扰血浆甘油三酯(TG)浓度。根据研究结果可知在高加索人、非洲人以及蒙古人等群体中, 该位点的多态性都与血浆TG 浓度的提升存在明显的关联性［2］。②载脂蛋白E 基因：贾跃胜等［3］提出载脂蛋白E(ApoE)基因多态性会在一定程度上影响冠心病的发病时间与病情的恶化, 这就表示ApoE 基因多态性是属于典型的内在遗传因素, 会对个体间的血脂浓度产生严重影响。③载脂蛋白B 基因以及脂蛋白酯酶基因等。

1.2 影响血栓形成的基因凝血因子Ⅴ基因、凝血因子Ⅶ基因(F Ⅶ)是外源性凝血机制开启的重要因子, 并且会在一定程度上对内源性凝血机制产生干预及影响［4］。F Ⅶ活性与F Ⅶ基因8 号外显子的Arg353G1n 多态性存在显著关联性。彭澍等［5］提出冠心病患者Bβ-148T 和-455A 的等位基因频率以及-455G/A 及-148C/T 的基因型频率相较于健康人群来说会有显著的提升。

1.3 影响血管舒张及收缩的基因血管紧张素-1 转换酶基因、血管紧张素原基因、Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体基因。科学家发现, 两个新确认的单核苷酸多态性通常与有19～20 个Kringles 的脂蛋白a(LPA)等位基因相伴。

2 ANGPTL3 及ABCG1 基因多态性与冠心病的关系

2.1 ANGPTL3基因多态性与冠心病的关系相关研究显示, ANGPTL3 基因+90782C/G 多态性CC+CG 基因型对于冠心病的频率非高, 在很大程度上会提升诱发冠心病的风险。其因素在相关感觉中被明确为冠心病遗传危险因子, ANGPTL3基因有可能成为冠心病发病易感基因。ANGPTL3 基因+ 90782C/G 多态性CC+CG 基因型对于诱发冠心病心肌梗死患者的几率非常高, 从而提高了心肌梗死发病几率。对于ANGPTL3 基因+90782C/G 多态性CC+CG 基因型病患会造成冠状动脉病变非常严重。此外, ANGPTL3 基因+90782C/G 三种基因型与血脂水平之间并没有显著性差异。因此, 当ANGPTL3 基因+90782C/G 多态性如果处于对血脂水平不形成影响时会提高冠心病发病几率, 而冠状动脉病变程度也会有增加［6］。

2.2 ABCG1 基因多态性与冠心病的关系冠心病是一种发病率与死亡率较高的疾病之一, 其疾病对健康身体造成了非常大的威胁。随着医学研究的不断深化, 在相关研究中发现, 动脉粥样硬化病变从本质上是针对局部损伤所形成的保护性炎症, 在医学界中被称之为纤维增殖性回应［7］。当其损伤在持续一段时间之后, 其回应由于过度成为了一种新的疾病。在形成新的疾病过程中会出现斑块形成, 并在形成时脂质沉积成为了最明显的表现, 这也是损伤反应最早期特征之一。在发病初期所形成的斑块, 其脂质核心相对较小, 而且纤维帽比较厚, 其斑块则会表现出稳定状态。但随着泡沫细胞不断消灭以及血浆脂类的不断沉积。所形成的斑块中的脂质核心会有所增加, 而且其纤维帽也会慢慢变薄, 让较为稳定的斑块转变为不稳定状态, 从而诱发急性心肌缺血、梗死或猝死等疾病。在许多流行病学研究中, 如美国研究学者Framingham, 针对高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)变化与冠心病发病呈负相关［8］。还有许多研究成果中显示, HDL-C 水平过低、总胆固醇、甘油三酷及低密度脂蛋白胆固醇水平等发生变化之后会提高冠心病的发病几率。还有许多研究已经证实, 腺苷三磷酸(ATP)结合盒转运子在血浆高密度脂蛋白(HDL)合成以及随机对照试验(RCT)过程中具有非常大的关联性。1999 年研究发现的纯合突变导致α-蛋白血症(Tangier病), 其主要病征表达为血浆HDL-C 表现出了缺失的状态。当细胞内大量胆固醇酯经过沉积之后会在人体的扁桃体、淋巴结、胸腺、骨髓、肝、脾甚至皮肤中形成沉积, 增大了早发性冠心病的发病几率。ABCG1 的具体功能目前并没有得到明确。在当前的研究中显示, 巨噬细胞在与氧化以及修饰低密度脂蛋白、特殊氧化固醇之后, 会形成脂质负载“泡沫”细胞, 对于ABCG1mRNA 的诱导非常高［9］。相关研究学者在研究中发现肝脏X 受体(LXR)激动剂有利于胆固醇从外周细胞转运到肝脏, 并可以排出体外。还有相关研究文献证实, 遗传变异能够对ABCG1 造成影响, 对胆固醇代谢功能造成非常大的影响。所以, ABCG1 已经被列为了心血管疾病和精神疾病易感性的候选基因［10］。

3 ANGPTL3 及ABCG1 基因多态性与冠心病相关性总结

3.1 关于ANGPTL3 ANGPTL3 是一种归属于血管生成素和血管生成素蛋白的分泌蛋白, 在人体内被定位为1 号染色体, 其外显子和内含子的数量分别为7 和6 。相关研究表明, ANGPTL3 蛋白质水平的表达与其启动子区域内的LXR 反应元件有着较大的联系。胰岛素和ANGPTL3 也存在关联性, 一方面, 胰岛素含量的下降能够引起ANGPTL3 表达的上升。另一方面, 人体内脂质代谢的失衡影响到糖代谢的进行, 直接导致患者代谢类疾病的产生［11］。

3.2 ANGPTL3 功能一般认为, 人体内的ANGPTL3 并不能够长时间的抑制脂蛋白脂肪酶的活性［12］。但从ANGPTL3对脂肪细胞的直接作用上看, ANGPTL3 能够通过与脂肪细胞的结合促使脂肪细胞将脂肪酸和甘油释放出来, 将其运送到肝脏并合成甘油三酯和葡萄糖, 从而提高人体血液中游离脂肪酸的含量［13］。

3.3 关于ABCG1 ABCG1 是一种能够作用于细胞内部胆固醇流出的物质, 对于人体主动脉的作用较为明显, 其活性的降低对于主动脉内皮细胞中胆固醇含量有着较大的促进作用, 而同时胆固醇含量的降低对提高内皮功能有着较大的作用。人体中的ABCG1 能够作用于羟基胆固醇和氧化固醇, 通过其转运功能将这类型胆固醇带至HDL 内, 从而抵抗细胞坏死, 做到心血管疾病的良好预防［14］。