影像组学概述及其在肺部疾病中的应用

梁 田，谢 晟

（中日友好医院 放射诊断科，北京 100029）

自从1895 年伦琴发现X 射线再到后来分子影像的出现，数字化医学影像学已经成为现代医学重要的手段和组成部分。 在过去十年中，随着模式识别工具数量的增加和数据集大小的增加，医学图像分析领域呈指数发展[1]。影像组学作为定量成像中新兴的领域，近年来越来越受到人们的关注，本文主要探讨总结了影像组学的基本概念及其在肺部疾病中的应用。

1 影像组学的基本概念

影像组学的概念最早由荷兰学者Kumar 在2012 年提出[2]，其含义是指通过计算机断层摄影、正电子发射断层摄影或磁共振成像获得的医学图像中提取和分析大量高通量的高级定量成像特征，从而产生非常大的潜在对象领域。 影像组学数据呈现为可挖掘的形式，可用于建立描述性和预测性模型，将图像特征与表型或基因-蛋白质特征相关联。 影像组学的核心假设是这些模型，包括生物学或医学数据，可以提供有价值的诊断、预后或预测信息，从而实现肿瘤分割、特征提取与模型建立，凭借对大量影像数据信息进行进一步的挖掘、预测和分析来辅助医师做出最准确的诊断[3]。相较于传统影像学而言，影像组学是一种多学科交叉、多种影像技术相互结合的技术。 与基因组学和蛋白组学相比，其使用非侵入式的影像模式进行分析肿瘤的综合特征信息，无需进行活检或介入手术进行提取肿瘤组织特征信息，同时能解决肿瘤存在的异质性问题。 影像组学的影像特征必须具备3 个特性：可重复性、非冗余性、信息量丰富。只有可重复性较高的稳定特征才可用于后续研究，在建模分析时才能获得较为精确的结果。

2 影像组学的工作流程

通过高通量计算，现在可以从断层图像（计算机断层成像、磁共振或正电子发射断层成像）中快速提取大量的定量特征。影像组学是将数字医学图像转换为可挖掘的高维数据，其原理为生物医学图像中包含反映潜在病理生理学的信息，并且这些关系可以通过定量图像分析来揭示。影像组学的工作流程包括：①图像采集和重建；②图像分割和绘制；③特征提取和量化；④数据库建立和数据共享；⑤个体化数据分析[4]。

2.1 图像采集和重建

在常规的临床图像采集中，由于每个扫描仪供应商是不同的，许多成像参数，如图像分辨率（像素大小或矩阵大小或切片厚度）、 正电子发射断层成像 （positron emission tomography，PET）、 患者位置以及不同的重建算法和切片厚度的引入等，当比较来自不同扫描仪和患者群体时，这些简单的成像问题也会对所得结果造成很大的影响。 此外，识别和处理大量具有类似临床参数的图像数据也是一项挑战。 只有建立优质的数据库，才有利于进行医学图像的大数据分析，为临床诊治带来精确的预期数据资料。

2.2 图像分割和绘制

图像分割是指把图像分成若干个具有特定性质的区域，并提取感兴趣区（volume-of-interest，VOI）的过程。分割是影像组学中最关键、最具挑战性和争议性的部分。 这是至关重要的，因为随后的特征数据是从分段卷积中生成的。这是具有挑战性的，因为许多肿瘤的边界很模糊。这是有争议的，因为关于是寻求基本真理还是再现性以及如何依靠手动或自动分割一直存在争论。然而最新的研究表明真相是难以捉摸的，并且通过计算机辅助的边缘检测以及随后的手动处理可以实现最佳的可再现的分割。正常结构的分割现在可以实现完全自动化，如骨骼单元和器官。 然而，任何疾病，尤其是癌症，由于在初次检查时受试者之间和受试者内的形态和对比度的不均匀性，需要操作者手动输入。

2.3 特征提取和量化

图形特征是用于描述图像内容的最基本属性，从广义上来说特征提取就是一种变换，即通过变换的方法用低维空间表示高维的图像样本空间。影像组学的核心就是提取VOI 内的高维度特征数据，并定量描述该容积的属性。 但是医学图像涉及人体各类组织器官，其数据具有海量性、灰度模糊性、结构复杂性、噪声显著性等特点，导致医学图像的特征提取挑战性极大。 因此，怎样在复杂的医学图像中选取合理的特征，并且对其属性进行最恰当、最合理的描述，是进行影像组学研究的关键问题。

2.4 数据库建立和共享

影像组学的目标是将图像特征与表型或分子特征联系起来，这需要开发一个集成数据库，其中图像和提取的特征与临床和分子数据联系在一起。它的使用还必须集成到从图像检索和图像特征的计算到图像特征、临床数据和分子数据的联合分析的工作流程中。数据共享是所有生物医学研究中的共同挑战，它必须克服文化、行政、法规和个人问题等。 数据库的建立和共享，需要各个专业人员相互配合，才能将医学图像中提取的特征数据与表型数据、分子数据相联系，实现以上数据的存储、检索、分析及应用。

2.5 个体化数据分析

放射组学中的分析必须进一步优化出合适的方法来确定可靠的、可重复的结果才可能在临床采用。 影像组学的具体分析问题将在任何领域存在，因此在达成适当的分析和评价技术共识中的重要步骤需要可用的现实世界数据。 由于图像数据库内的数据繁多，只有应用大数据分析方法才能较为有效地分析影像组学相关数据[5]。 如Huang等[6]研究发现影像组学标记是早期非小细胞肺癌 （nonsmall cell lung cancer，NSCLC）患者无病生存（disease-free survival，DFS）的独立生物标志物。 结合影像组学特征、传统分期系统和其他临床病理危险因素能更好地进行早期NSCLC 患者的个体化DFS 估计[3]。

3 影像组学在临床的应用

实性肿瘤在基因、蛋白质、细胞、微环境、组织和器官等不同水平上具有明显的空间和时间异质性[7]。 这限制了侵入性活检的分子分析的使用，但是却为以非侵入方式获取肿瘤内异质性能力的医学成像提供了巨大的发展空间。在过去的几十年中，医学成像的发展与新的技术、新的成像剂以及计划和草案，使得该技术向定量成像发展。因此，也需要为了从图像的特征中提取更多的信息开发自动化和可再现的分析方法。为从常规影像学检查中挖掘更多的临床意义，影像组学这一新兴影像学方法应运而生。 它是通过从各种医学影像图像中高通量提取大量的定量影像特征进行定量分析的一种方法。影像组学可通过上百个定量的特征数据整体分析肿瘤的异质性，还可分析肿瘤生物学特征和影像学特征之间的定量关系，从而构建肿瘤的诊断、疗效评价以及预测等模型，为肿瘤的临床诊疗提供有价值的参考依据[8]。应用影像组学对临床医生的帮助巨大，使用这种方法已经在多种肿瘤类型中显示出独立的预后和预测能力，包括头颈部、肺部、睾丸和肝脏肿瘤等[9～11]。

4 影像组学在肺部疾病中的应用

随着胸部高分辨率CT 及低剂量螺旋CT 广泛地应用于肺癌的早期筛查，肺部结节检出率越来越高，诊断肺结节的良恶性非常重要。 影像组学是一种有效的方法，可以实现肺癌的准确诊断和分析。 Huynh 等[12，13]均使用影像组学方法定量评估肺癌放疗疗效。Huynh 等研究调查了影像学特征作为立体定向放射治疗 （stereotactic body radiation therapy，SBRT）治疗的早期NSCLC 患者临床预后指标的潜力，并将其性能与源于医学图像和临床参数的临床指标进行比较。研究表明通过开发用于临床结果的预后成像生物标志物，影像组学在早期NSCLC SBRT 患者的精准医学中可能具有重要意义。 Hunter 等[13]建立定量影像特征模型，研究表明从现有的治疗前CT 图像中提取的定量图像特征能够成功地预测肿瘤的收缩，并为临床决策提供关于患者风险分层、治疗和预后的额外信息。

4.1 影像组学对肺癌的诊断和鉴别诊断

目前，多项研究发现影像组学可以增加肺部结节的诊断准确性，能够明显降低有创检查的应用率[14～20]。Kido 等[14]发现应用分形方法分析周围型小结节薄层CT （high resolution computerized tomography，HRCT）图像可将支气管肺癌与错构瘤、肺炎及肺结核等良性结节相区分。 He 等[16]研究发现，对比剂增强、重建层厚和卷积内核等影像组学特征对孤立性肺结节的诊断有影响，其中非对比度、薄层和标准卷积内核的CT 成像参数更为理想。 此外，CT 测定的形态复杂度结合PET 测定的异质性FDG 摄取提高了诊断准确性。 Hawkins 等[18]研究发现，肺癌筛查的低剂量CT 的定量分析可预测恶性结节，进而评估肺癌进展的风险。Xue等[21]研究发现结合纯或混合密度结节和分形维数特征的放射组学诺模图能够区分非浸润性腺癌与浸润性腺癌。此外，Yoon 等[22]研究发现ALK/ROS1/RET 融合阳性肺癌具有一定的临床和影像特征，对于融合阳性和融合阴性肺腺癌可以很好的鉴别。

4.2 影像组学预测肺癌基因表型和基因突变

准确的基因诊断可有效指导肿瘤的靶向药物治疗。目前临床上多以侵入性方法获取肿瘤基因突变的相关信息，而影像组学作为无创的检测方法，可对肿瘤整体定量分析，获取肿瘤之间不同的表型差异。 多项研究表明影像组学特征与基因表达及基因突变有关，可反映不同的生物机制，如基因表达模式或细胞循环途径[9，22]。 Yoon 等[22]发现了以影像组学为基础的融合阳性肿瘤预测因子。使用影像组学的定量成像可以获取肿瘤之间的不同表型差异，并且根据特定的基因突变对某些表型具有预测能力。

4.3 影像组学对肺癌疗效评价和预测预后

由于基因组分析现在对于肺癌的靶向治疗是很重要的，因此已经多次尝试将影像组学应用于这一分析当中。很多研究已经能够通过应用影像组学特征来预测放射治疗后反应。 Cunliffe 等[23]评估了辐射剂量与肺组织纹理特征变化之间的关系，并确定纹理分析识别发生放射性肺炎的能力，结果显示影像组学可提供定量、个体化测量和评估肺癌患者放疗后放射性肺炎的发生及发展。放射组学在改善个体化治疗方案方面提供了巨大潜力。Zhou 等[24]研究发现基于对比CT 图像的放射学特征，包括逆方差、短轴和延伸，可以作为肺癌患者Ki-67 状态的无创性预测因子。逆方差可以优于其他放射学特征，以确定高Ki-67 状态。Colen 等[25]发现在NSCLC 中，放射学特征可以对那些随后将发展为免疫治疗诱导的肺炎患者进行分类和预测。

5 影像组学的挑战及展望

影像组学在肺癌中存在一些局限性，其中最重要的是缺乏从这些研究中识别的生物标志物可重复性。解决这一问题的办法是标准化与剂量给药有关的成像方案、相同的采集参数以及使用具有较低噪声水平的离子核重建。 其次，在产生放射特征的方式上存在显著的变异性。因此，在研究方法中需要一致性来解释这种限制。影像组学研究经常使用自动和半自动的方法进行分割，但由于这一过程在不同研究组之间没有标准化，因此可能影响重现性。

使用放射基因组学预测肺癌患者的治疗反应仍处于早期阶段，还需要大量的数据研究来验证这一概念。 值得一提的是，目前放射基因组学只是确定相关性，并不能取代使用组织的基因组分析。 然而，在不久的将来这种额外的分析可以补充组织病理学发现，减少由于采样或观察者原因造成的误差。