痤疮瘢痕流行病学、发病机制及治疗学研究进展

于瑞星，薛 珂，2，崔 勇⋆

（1.中日友好医院 皮肤病与性病科，北京 100029；2.中国协和医科大学中日友好临床医学院，北京 100029）

痤疮是皮肤科常见慢性炎症性、 毛囊皮脂腺疾病，好发于青春期。 流行病学研究表明，痤疮患病率约为88%～94%。 痤疮典型皮损包括白头粉刺、黑头粉刺、炎性丘疹、脓疱、结节、囊肿，部分患者在病程后期可出现不同程度的萎缩性和（或）增生性瘢痕，甚至部分患者可出现瘢痕疙瘩，对患者的社交、心理、美观等方面产生巨大影响。 痤疮发生主要与性激素水平失衡、皮脂分泌过多、痤疮丙酸杆菌感染、毛囊皮脂腺导管角化异常等因素有关，但具体机制还需进一步深入研究。 近年研究发现，痤疮发病存在遗传背景，易感基因包括1q24.2、11p11.2、8q24、11q13.1、5q11.2 和1q41 等，且上述基因过度表达可能与痤疮形成相关。 现对目前痤疮瘢痕流行病学、发病机制[痤疮丙酸杆菌感染和转化生长因子 （transforming growth factor，TGF）-β 通路]及光电治疗进行综述。

1 痤疮瘢痕流行病学

流行病学研究表明，痤疮瘢痕在普通人群发生率约为1%～11%[1]，其中轻度痤疮患者发生率为26.7%，中度痤疮患者为51.3%，重度痤疮患者为76.7%，提示痤疮瘢痕发生率与痤疮严重程度呈正相关；同时痤疮瘢痕发生率还与痤疮复发情况、是否及时诊治等因素相关[1，2]。

近几年不同国家和地区对痤疮瘢痕展开流行病调查。2015 年，Hayashi 等[3]对日本240 例痤疮患者调查研究发现，61.2%患者皮损愈合后留有萎缩性瘢痕，14.2%留有增生性瘢痕，且病情越重痤疮瘢痕发生率越高，甚至15%轻度患者也会留有不同程度的瘢痕。 2016 年，Lauermann 等对2201 例18 岁巴西青年患者研究发现22%青少年痤疮患者会留有不同程度的痤疮瘢痕[4]。 2016 年等Dréno 等对2926 例欧洲大学生研究表明62.9%痤疮患者皮损愈合后留有不同程度痤疮瘢痕[5]。 2017 年，Tan 等对1972 例美国痤疮患者调查发现43%会留有痤疮瘢痕，并且痤疮瘢痕的发生与痤疮严重程度呈正相关[6]。

综上，不同国家和地区研究表明，约20%～60%痤疮患者会留有不同程度的瘢痕且与痤疮严重程度呈正相关，甚至轻度痤疮亦存在留有瘢痕的风险，因此预防及早期精准治疗是防止痤疮瘢痕发生的关键因素之一。痤疮瘢痕可分为萎缩性瘢痕和增生性瘢痕，不同类型痤疮瘢痕有不同的发病机制和治疗方法，但不管哪种类型痤疮瘢痕使用激光、射频、药物等常见治疗方法，均不能在临床上达到治愈。因此有必要探讨痤疮瘢痕发病机制及发现有效的治愈手段以便解决患者美容需求及心理需求。

流行病学研究发现，在痤疮皮损愈合过程中，会留下不同程度的萎缩或增生性瘢痕。这可能与基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs） 与基质金属蛋白酶组织抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）表达失衡、TGF-β 异常表达等相关。 在痤疮炎症期，MMPs 产生增多，包括MMP-1、MMP-3、MMP-9，降解真皮胶原，产生萎缩性瘢痕。 随着胶原纤维降解，真皮组织TGF-β 合成增加，新的胶原纤维形成，可导致增生性瘢痕[7]。

2 痤疮丙酸杆菌感染与痤疮瘢痕

近年来随着基因检测水平和培养技术迅速发展，全基因组测序、分型、菌群与宿主相互作用及动物实验研究表明痤疮丙酸杆菌在痤疮发病中起着重要作用，也是影响患者病情、病程乃至预后的重要因素之一[8，9]。近10 年研究表明痤疮丙酸杆菌的感染与痤疮瘢痕之间存在相关性，但具体机制还需进一步研究。

2008 年Choi 等研究表明，痤疮丙酸杆菌在真皮成纤维细胞中可通过TNF-α 信号通路增加proMMP-2 蛋白酶表达，但不表达proMMP-9 蛋白酶，提示痤疮丙酸杆菌不仅仅是真皮内共生菌，而是参与了痤疮炎症反应。 2010 年Holland 等研究发现痤疮丙酸杆菌可产生水解酶，降解真皮组织成分，发挥细菌毒性[10]，推测痤疮丙酸杆菌通过降解真皮胶原纤维进而导致萎缩性瘢痕发生，但具体机制需要进一步研究证实。 2011 年Takashi 等研究表明，痤疮丙酸杆菌可以增加MMP-1 表达水平，而MMP-1 表达增加可降解真皮胶原纤维，从而产生萎缩性瘢痕[11]。 2014 年，Romano 等研究发现，痤疮丙酸杆菌IA 型和IA-2/IB 型在皮肤瘢痕组织中占主导地位[12]。 以上研究推测痤疮丙酸杆菌在细胞内可能通过改变与细胞增殖、细胞骨架形成以及细胞代谢相关的关键基因表达，从而降解真皮胶原纤维，进而导致瘢痕产生，但具体作用机制需要进一步研究。

3 TGF-β 通路与痤疮瘢痕

TGF-β 主要功能是调节细胞生长、分化、迁移、凋亡及产生多种细胞外基质，包括胶原蛋白、弹性蛋白及纤维蛋白。 在哺乳动物中TGF-β 家族包括3 个成员：TGF-β1、TGF-β2 和TGF-β3，瘢痕形成过程中TGF-β1 表达上调。激活的TGF-β1 首先与细胞表面TGF-βRII 二聚体结合形成复合物，然后与TGF-βRI 结合，形成四聚体受体复合物。 TGF-βRII 使TGF-βRI 的胞内结构域磷酸化，激活TGF-βRI 的 激 酶 活 性。 TGF-βRI 与Smad2/3 磷 酸 化，Smad2/3 与Smad4 或TIFIγ 形成复合物。 激活的Smad 复合物通过Smad 反应原件调节基因表达。

近年来，关于TGF-β 通路研究较多，主要与皮肤创伤愈合、瘢痕形成及肿瘤相关。2006 年，Al-Attar 等研究发现将瘢痕疙瘩组织中分离的成纤维细胞放在在5ng/ml TGFβ 组织液中，通过PCR 检测DNA 浓度发现胶原合成增加，但正常组织成纤维细胞置于上述组织液中，未发现胶原合成增加，提示TGF-β 仅能刺激瘢痕疙瘩组织中成纤维细胞合成胶原纤维而不对正常组织中成纤维细胞无刺激作用[13]。 2008 年，Barrientos 等研究发现在激光治疗痤疮萎缩性瘢痕患者过程中表皮再生化可产生刺激胶原再生的细胞因子，从而促进萎缩性瘢痕修复[14]。 2011 年，Abdou 等纳入16 例瘢痕疙瘩、10 例增生性瘢痕、10 例术后增生瘢痕患者和10 例年龄及性别相匹配的健康受试者，通过组织病理学发现，TGF-β1 在瘢痕疙瘩和增生性瘢痕组织中对瘢痕形成起着重要作用；另外发现角质形成细胞在瘢痕的形成过程中主要是诱导纤维化形成，因此早期干预TGFβ1 上游通路和角质形成细胞分化对增生性瘢痕及瘢痕疙瘩治疗提供新思路[15]。

2013 年，Lee 等研究发现在痤疮瘢痕组织中发现炎症细胞浸润，提示对痤疮瘢痕患者继续抗炎治疗有利于抑制痤疮瘢痕形成；通过组织病理学及免疫组化方法发现在痤疮萎缩性瘢痕形成过程中，MMP-1、MMP-9 过度表达，TGF-β 表达减少，真皮内胶原纤维合成减少，促使萎缩性痤疮瘢痕形成[7]。 2016 年Kwan 等纳入8 例烧伤患者和3例健康患者，研究结果表明，在增生性烧伤瘢痕患者中，TGF-β 表达增加，白介素-1β 表达减少，刺激前纤维细胞因子、胶原纤维和肌成纤维细胞过度表达，促进增生性瘢痕形成[16]。 2017 年，Horigome 等研究表明，TGF-β 可刺激真皮成纤维细胞生成纤维母细胞生成因子，从而促进瘢痕形成[17]。 2015 年，Min 等对20 例中度痤疮及痤疮瘢痕患者行激光治疗，将TGF-β 和胶原蛋白-1 作为治疗痤疮瘢痕疗效评价指标，研究结果发现微针射频治疗效果优于双极射频[18]。 综上所述，TGF-β 上调与痤疮增生瘢痕存在相关性，但具体机制还需进一步研究。

4 痤疮瘢痕的治疗

随着医学技术发展，治疗痤疮萎缩性瘢痕的方法随之迅速发展，包括外科疗法比如皮肤磨削术、皮下分离术、环术、组织填充术，化学剥脱术、激光治疗、微针治疗、富血小板血浆技术、干细胞技术等。 其中激光治疗在临床应用广泛，主要分为剥脱性激光如铒激光、二氧化碳激光，及非剥脱性如1565nm 激光、1550nm、1540nm、1440nm 激光等。

近几年激光术后产品应用越来越得到重视，临床研究发现，术后使用硅凝胶或表皮生长因子可增加激光术后疗效。 Khamthara 等纳入19 例痤疮萎缩性瘢痕患者，两侧面部均给予铒激光每月1 次，共3 次治疗，治疗间隔期一侧面部给予硅凝胶，一侧安慰剂，客观评估后发现使用硅凝胶可增加铒激光疗效[19]。Stoddard 等纳入12 例萎缩性痤疮瘢痕患者，激光术后给予为期12 周的表皮生长因子乳膏一天两次治疗，结果提示表皮生长因子能够改善痤疮萎缩性瘢痕，增加激光术后疗效[20]。

随着光电技术治疗机制的研究，发现联合治疗效果优于单独治疗且安全，因此越来越多的学者主张联合治疗痤疮萎缩性瘢痕。 Rana 等纳入60 例痤疮萎缩性瘢痕患者，面部一侧给予微针治疗，另一侧给予微针联合70%乙醇酸治疗，客观评估发现联合治疗优于单独治疗[21]。 Abdel 等纳入30 例痤疮瘢痕患者，面部一侧给予二氧化碳激光治疗，另一侧给予二氧化碳激光联合自体血清干细胞注射（plalelet rich plasma，PRP）治疗，发现RPR 联合二氧化碳治疗效果优于二氧化碳单独治疗[22]。Faghihi 等先用皮下分离术剥离患者痤疮萎缩性瘢痕，2 周后再使用微针射频治疗，效果优于单独使用微针射频[23]。 Nilforoushzadeh MA 等研究表明二氧化碳激光联合剥离效果优于单独使用二氧化碳激光[24]。

目前射频技术广泛用于痤疮萎缩性瘢痕，副作用少且疗效肯定得到一致认可。 Goel 等研究表明，非剥脱射频对IV-V 型皮肤车厢型和浅表型痤疮萎缩性瘢痕效果佳[25]。DaiR 等Meta 分析研究表明，射频在治疗痤疮萎缩性瘢痕与其他激光治疗效果相当，但色素沉着降低，红斑持续与创伤愈合时间缩短，但疼痛感与激光相似[26]。

另外需要注意在光电治疗时一定要询问是否近半年有系统使用异维A 酸治疗痤疮的病史，因为既往认为系统使用维A 酸6 个月内可增加术后增生性瘢痕发生风险。2017 年Saluja 等研究表明异维A 酸停用1 个月后使用1550nm 非剥脱激光治疗痤疮萎缩性瘢痕，并未在治疗区域发现增生性瘢痕或瘢痕疙瘩，提示停用异维A 酸后无需等待6 个月，而1 个月后就可以使用非剥脱激光治疗痤疮萎缩性瘢痕[27]。

痤疮瘢痕严重影响患者身心健康，光电治疗效果差异大，因此预防痤疮瘢痕发生尤为重要。 本文从痤疮丙酸杆菌感染和TGF-β 通路两个方面阐述了痤疮瘢痕发病机制，考虑不同亚型的痤疮丙酸杆菌感染和TGF-β 通路的激活与痤疮瘢痕的发生密切相关，但具体机制还需进一步研究。 随着光电技术发展，联合治疗及射频治疗越来越得到推荐，且术后用修复产品可增加光电疗效。