银屑病与非酒精性脂肪性肝病相关性研究进展

李 颖 张晓艳

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，目前其病因不清，认为是在遗传背景下，由自身免疫、环境、心理等共同作用所引起的疾病。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌[1]。近年来多项研究证实银屑病与NAFLD具有病因学相关性及银屑病可增加NAFLD的发生风险[2-4]。

1 银屑病与NAFLD的流行病学相关性

最早的银屑病与NAFLD相关性证据来自于2001年Lonardo等报道的3个病例[5]。Gisondi等[6]通过对124例银屑病患者及79名健康对照组的横断面研究发现：银屑病组NAFLD的发生风险明显高于对照组(P<0.001)， Abedini等[7]研究发现：银屑病组NAFLD发生率显著高于健康对照组(P<0.01,OR=3.53)，且银屑病组NAFLD严重程度高于对照组(P<0.01)，银屑病合并NAFLD者PASI分值更高，发生高血压、肝功能异常风险也更高。另外，NAFLD可增加中重度银屑病患者动脉粥样硬化发生风险[6]。van der Voort等[8]研究发现银屑病患者较正常对照组严重肝纤维化发生风险增加2倍，银屑病合并NAFLD亚组中这种发生风险可升高至4倍且与抗银屑病药物及其他已知的肝纤维化危险因素无关。Jamrus等[9]认为银屑病患者严重肝纤维化的发生与腰围、糖尿病及AST水平密切相关。Rozumbaeva等[10]亦证实银屑病的发生与NAFLD的相关性。近年来有学者认为银屑病为NAFLD的独立危险因素[11]，亦有学者认为银屑病为NAFLD严重程度的独立预测因子[7]，NAFLD也可作为银屑病发生发展的预测因素[12]，目前研究显示：银屑病患者NAFLD发生率为正常对照组的1.5～3倍，且银屑病性关节炎及中重度银屑病患者NAFLD发生风险较轻度银屑病患者升高[13]。银屑病合并NAFLD患者较单患银屑病者更易出现代谢综合征[11，14，15]。

2 银屑病与NAFLD的发病机制相关性

银屑病与NAFLD共同的发病机制非常复杂且目前尚未完全清楚，二者发病过程中有共同的炎症及细胞因子参与。胰岛素抵抗及TNF-α、脂肪因子、药物等在银屑病合并NAFLD发病过程中至关重要。

2.1 胰岛素抵抗及TNF-α在银屑病及NAFLD发病机制中的作用 胰岛素抵抗及TNF-α在银屑病及NAFLD的发病机制中均具有重要作用，且胰岛素抵抗的程度与NAFLD的严重程度相关[16-18]，Uysal等[19]发现TNF-α基因敲除小鼠可避免肥胖引起的胰岛素抵抗。胰岛素抵抗导致脂肪组织释放游离脂肪酸增加，且内脏脂肪组织较外周脂肪组织释放更多的游离脂肪酸，游离脂肪酸通过门静脉直接进入肝脏，肝内游离脂肪酸的蓄积反过来促进肝细胞内胰岛素抵抗的发展，导致肝脏产生葡萄糖增加，高血糖刺激胰腺分泌胰岛素，导致高胰岛素血症。持续性高胰岛素血症可降低靶组织对胰岛素的敏感性而导致系统性胰岛素抵抗，胰岛素对脂肪组织中激素敏感性脂肪酶的抑制作用减弱引起游离脂肪酸进一步释放增加。除此之外，内脏脂肪组织及外周脂肪组织均可释放脂肪因子TNF-α，TNF-α可能会通过干扰胰岛素受体信号转导通路加重肝脏胰岛素抵抗，TNF-α还能抑制脂肪细胞产生脂联素，而脂联素通常可增加肝脏胰岛素的敏感性，促进肝脏游离脂肪酸氧化，抑制肝脏游离脂肪酸摄取。来源于脂肪细胞的TNF-α、CRP、IL-6可作用于皮肤促进角质形成细胞增殖、增加炎症、上调血管黏附分子的水平及转录因子NF-κB的表达加重银屑病皮损[20]。Kulkarni等[21]研究显示：NAFLD可通过促进NF-kB磷酸化加重恶唑酮诱导的皮肤炎症，皮肤中角质形成细胞及淋巴细胞产生的TNF-α、IL-6、IL-17又可反过来作用于肝脏促进肝脏胰岛素抵抗从而促进NAFLD的发生[20，22]，且皮肤中细胞因子如IL-1, IL-6及 TNF-a的转录受NF-kB的调控[23]。已有证据证明游离脂肪酸可通过增加肝内氧化应激及激活炎症通路直接导致肝损伤[24]。肝细胞内游离脂肪酸的积累可导致肝脏TNF-α的产生，同时游离脂肪酸代谢发生改变，生成ROS促进肝细胞凋亡、坏死及肝脏疾病进展。肝脏的TNF-α可通过其炎性作用及对脂联素抗炎作用的抑制(包括对IL-6和IFN-γ的抑制)影响银屑病的严重程度[20，25]。Belfort等[26]研究证实二甲双胍及噻唑烷二酮类药物可改善NAFLD患者肝脏脂肪变性及肝脏生化特征。Ucak等[27]发现非肥胖成人银屑病患者较健康对照组空腹胰岛素水平升高，糖耐量受损及β细胞功能下降。Shafiq等[28]通过双盲、随机、安慰剂对照试验证明匹格列酮治疗斑块状银屑病的有效性，且通过观察PASI评分发现对银屑病治疗的剂量依赖性。因此推测，皮肤免疫应答失调引起TNF-α的产生可影响胰岛素抵抗的系统性变化从而促进脂肪肝的发展，也可能是肝脏脂肪酸的累积导致TNF-α的产生加重银屑病的皮损。但是目前无游离脂肪酸在银屑病发病机制中发挥直接作用的可靠文献，仍需进一步的研究来阐明游离脂肪酸在银屑病发病机制中的作用。

2.2 脂肪因子在银屑病及NAFLD发病机制中的作用 脂肪因子在银屑病及NAFLD的发病机制中也具有重要作用，脂联素为一种与肝细胞受体相互作用的脂肪因子，可增加脂肪酸氧化，抑制脂肪酸摄取，刺激甘油三酯输出，改善肝脏胰岛素敏感性，TNF-α可抑制脂联素的产生[29]。NASH及肝脏脂肪变性的患者血清脂联素水平较低，且低脂联素血症与脂肪变性及炎症坏死的程度独立相关。NAFLD小鼠经重组脂联素治疗后肝脏脂肪变性、肝肿大和丙氨酸转氨酶水平均好转进一步证实脂联素在NAFLD的发生发展中发挥保护性作用[30]。脂联素可通过抑制TNF-α、IFN-γ 和 IL-6的表达发挥抗炎作用。Takahashi等[31]通过对122例银屑病患者的研究发现血浆脂联素下降水平与疾病的严重程度相关。Racz等[32]发现脂联素对TNF-α和IFN-γ表达的抑制作用在银屑病的发病机制中至关重要。其他脂肪因子包括瘦素和抵抗素也被认为在肝脏脂肪变性及银屑病发病过程中发挥不同程度的作用[33]。另外，肥胖也被认为是银屑病与NAFLD的共同特征，可表现为一种持续的低级别炎症过程。脂肪组织的蓄积可导致脂肪细胞增生肥大及局部缺血，导致促炎趋化因子释放及炎症反应的发生，募集巨噬细胞进而使炎症反应放大及播散至相邻脂肪细胞[34]。

2.3 银屑病治疗药物在NAFLD发病机制中的作用 一些治疗银屑病的药物也会导致肝脏疾病，甲氨蝶呤1972年被FDA批准治疗银屑病，其有明显的肝脏毒性，引起的肝毒性组织病理学特征与NAFLD相似[35]。另外，用阿维A治疗银屑病的患者中约25%患者血清肝酶水平升高[36]。在英夫利昔单抗的III期临床试验中，6%和2%的患者与安慰剂组相比发现有意义的ALT及AST升高[37]。且肝酶被认为是NAFLD有意义的非侵入性的标志物。依那西普治疗也被报道引起自身免疫性肝炎、肉芽肿性肝炎和乙型肝炎病毒再激活[38,39]。

3 银屑病合并NAFLD的治疗

银屑病的治疗包括局部治疗、系统治疗及光线疗法，系统性药物如甲氨蝶呤、环孢菌素和阿维A可用于治疗中度至重度银屑病患者。传统药物治疗无效或无法耐受时可考虑使用生物制剂疗法，包括TNF-α拮抗剂(依那西普、阿达木单抗和英夫利昔单抗)、抗IL-2/23单克隆抗体(乌司他单抗)及抗IL-17单克隆抗体(塞库单抗和碘克珠单抗)[40]。迄今为止无大样本随机临床试验证明新型生物制剂对NAFLD组织学特征的影响。许多治疗银屑病的药物均会导致肝损伤，目前仍无指南指导银屑病合并NAFLD的系统治疗,Kozlova等[41]研究显示UDCA(熊去氧胆酸)对进行期银屑病患者NAFLD的治疗效果明显优于磷脂酰肌醇。甲氨蝶呤治疗银屑病合并NAFLD患者可能会使发生更严重的肝脏疾病风险升高。因此，在评估银屑病患者合并NAFLD时需要考虑药物如甲氨蝶呤为肝脏疾病的病因或加重因素。环孢菌素需经细胞色素P450系统代谢，重症肝病患者血药浓度可能会升高，应谨慎使用。若患者无其他肝脏疾病的危险因素及经过严格的肝功能检查，阿维A可以作为一种合理的治疗方案。无明显禁忌症的中重度银屑病患者，TNF-α拮抗剂对NAFLD治疗是否有效尚存在争议[42]。IL-12/23拮抗剂乌司他单抗在临床试验中未被报道引起肝毒性，治疗时也可被考虑。另外，二甲双胍及噻唑烷二酮类药物等可用于银屑病、NAFLD合并胰岛素抵抗的患者，重组脂联素也可为银屑病合并NAFLD患者的治疗提供新的选择。值得注意的是，银屑病合并NAFLD患者治疗时需严格考虑治疗的安全性。另外，生活方式的调整，包括饮食、体育锻炼和减肥均可提高胰岛素的敏感性，可作为银屑病合并NAFLD的辅助治疗。

4 结语

银屑病与NAFLD为密切相关的两种疾病，本文通过总结分析既往对银屑病与NAFLD的研究，探讨二者之间流行病学、发病机制及治疗上的内在联系，二者并发可能会使病情加重。但NAFLD是否为银屑病发生发展的独立危险因素目前尚不清楚。许多治疗银屑病的药物有潜在肝毒性，在选择银屑病治疗方案时要充分考虑NAFLD的发生风险。另外，对银屑病患者进行初步评估过程中需特别注意是否合并NAFLD，尤其是具有代谢综合征表现且需要系统治疗的患者[43]。银屑病与NAFLD发病机制的相关性研究很有意义，可为新型药物治疗方法提供新的希望。