银屑病并发症的研究进展

2019-01-05尹志强

中国麻风皮肤病杂志 2019年2期

涂洁尹志强

银屑病是一种常见的遗传、免疫、环境共同作用的慢性炎症和增殖性皮肤病，其最被广泛认可的发病机制包括Th1和Th17介导的慢性炎症反应、表皮过度增殖和慢性新血管生成[1]。银屑病现已逐渐被公认为一种不仅局限于皮肤病变的系统性疾病[2,3]，而其治疗特别是光疗以及生物制剂的应用，在获得治疗效果的同时，也有可能导致相关的并发症。

另外，某些与银屑病并存的疾病，有的是银屑病或治疗药物导致的并发症，有的则是病因与银屑病尚无明确关联的合并症，临床不易区分。本文着重对银屑病及其治疗相关的并发症的研究进展作一综述，主要分为以下几个方面：代谢综合征、心血管疾病、精神疾病、感染、肿瘤、消化系统疾病、肾脏疾病、关节炎、其他皮肤病，以及一些新兴疾病。

1 代谢综合征(metabolic syndrome，MS)

代谢综合征是一组以肥胖(尤其是腹型肥胖)、血脂紊乱、高血压和糖耐量受损为主要表现的临床症候群。目前最常用的代谢综合征诊断标准仍由成人治疗专家组(ATP III)制定(以下存在3项以上，诊断成立)：①腹围≥102 cm(男)或≥88 cm(女)；②甘油三酯升高≥150 mg/dL；高密度胆固醇降低<40 mg/dL(男)或<50 mg/dL(女)；④血压升高至收缩压≥130 mmHg或舒张压≥85 mmHg；⑤空腹血糖升高≥110 mg/dL[4]。

1.1 肥胖 Armstrong等[5]通过对包括201,831例银屑病患者在内的16项观察性研究进行Meta分析发现，银屑病患者中的肥胖率是非患者的1.66倍(95%CI:1.46-1.89)；其中，轻度银屑病患者是1.46倍(95%CI:1.17-1.82)，重度是2.23倍(95%CI:1.63-3.05)。而银屑病患者中肥胖的新发病率是非患者的1.18倍(95%CI:1.14-1.23)。从而得出结论：银屑病患者肥胖的发病率较普通人群高，且与病情呈正相关。但由于特定的皮损症状及其对生活的影响，银屑病患者的某些生活方式(如吸烟、饮酒、心理压力大等)使其有发展为代谢综合征倾向。这一因果矛盾仍需更多证据来证实。

有研究认为慢性炎症状态是联系银屑病与肥胖的机制[6]。肥胖人群体内过多的脂肪细胞释放脂肪酸使游离脂肪酸升高，同时分泌或参与产生高于常人水平的炎症因子如TNFα、IL-6和某些分子如瘦素、脂联素等，影响机体代谢，导致稳态失衡如胰岛素抵抗，从而产生一系列心血管疾病、糖尿病、代谢综合征等并发症。

银屑病合并肥胖症与否在治疗上也有不同[3]：肥胖会降低患者对系统和生物治疗的敏感性；代谢综合征影响药物代谢，使药物不良反应更明显；肥胖患者用药剂量更大，经济负担更重。

1.2 血压和血糖异常一项银屑病和银屑病性关节炎(PsA)与II型糖尿病的Meta分析显示，随机效应分析得到OR=1.76(95%CI:1.59-1.96)，重症银屑病风险更高，OR=2.10(95%CI:1.73-2.55)，PsA患者患II型糖尿病的风险最高，OR=2.18(95%CI:1.36-3.50)[7]。

银屑病不仅与代谢综合征的单个临床症状关系密切，其与代谢综合征这个临床症候群之间复杂的相关性也得到证明。Singh等[8]将1946至2016年银屑病与代谢综合征观察性研究相关的17篇文献(总计28939名参与者, 其中银屑病患者有3791例)的研究数据进行系统分析，发现银屑病患者中患代谢综合征的相对危险度在1.39～4.49不等，但这种风险增加是否与银屑病病情程度相关仍未得到阐明。

2 心血管疾病(cadiovascular disease，CV)

心血管疾病是英国银屑病患者过度死亡的首要原因，很多研究试图阐明银屑病与心血管事件风险的关系[9]。Parisi等[10]认为，调整主要心血管事件(心肌梗死、急性冠脉综合征、不稳定型心绞痛和中风)的传统风险因素后，银屑病与心血管事件在中短期无明显相关性。但也有研究发现，调整传统危险因素后，银屑病患者发生主要心血管事件(心血管死亡、心肌梗死、脑血管意外、综合结局)的风险增加，未使用抗风湿药物干预的PsA患者HR=1.24(95%CI:1.03-1.49)，银屑病患者HR=1.08(95%CI:1.02-1.15)，使用抗风湿药物治疗的重度银屑病患者HR=1.42(95%CI:1.17-73)[11]。

近期研究发现上调的血管内皮生长因子介导的病理性血管生成对银屑病发生和动脉粥样硬化形成都是十分关键的因素[12]。对银屑病患者来说，病理性血管生成标志着系统血管病变，这或许可成为新的治疗靶点。

3 精神疾病

银屑病患者发生述情障碍[13]、情绪紊乱和自杀意念[14]的风险高于普通人群。造成这种精神异常的原因可能跟银屑病患者对疾病的主观感知有关。

虽然心理干预和药物治疗能提高患者的生活质量和治疗依从性，但心理方面的治疗本身并不能减轻银屑病这一原发病病情。银屑病的治疗效果可以减轻焦虑症状，但维A酸和阿普斯特本身又都有致抑郁可能[15]，因此临床使用时务必谨慎。

4 肿瘤

新近研究发现，使用TNF-α抑制剂生物制剂治疗的银屑病患者与非使用者相比，总的恶性肿瘤(除外非黑素瘤皮肤(NMSC))发病率相似，aHR=0.86(95%CI:0.66-1.13)，而NMSC发病率则高达42%，aHR=1.42(95%CI:1.12-1.80)，其中皮肤鳞状细胞癌aHR=1.81(95%CI:1.23-2.67)[16]。不过Reddy等[17]指出：银屑病患者患恶性肿瘤的风险增加与银屑病的系统或者生物治疗并无明显关联。

基于临床研究结果，对于长期光疗以及长期使用生物制剂的银屑病患者都有必要定期筛查皮肤肿瘤指标，至少NMSC算是银屑病免疫抑制疗法的一个相对禁忌症[3]。

5 感染

感染是重度银屑病患者死亡的第二大原因，银屑病疾病本身和生物制剂的使用，都有可能增加感染风险。台湾一项队列研究表明,银屑病患者患肺炎的风险显著高于非银屑病患者(HR1.40,95%CI:1.12-1.73)[18]。随后，英国一项队列研究进一步证实：除去肺炎潜在的混杂因素，如肥胖、吸烟、饮酒等，银屑病的确能增加严重感染(包括需要住院的肺炎)风险，而且风险增高程度与患者皮肤银屑病损面积呈正相关[19]。

我国虽为乙肝大国，但目前对银屑病合并乙肝感染的报告并不多。生物疗法对肝炎低危的银屑病患者来说风险极小，但对慢性乙肝患者来说风险相当大，因此有必要对合并乙肝的银屑病患者进行预先抗病毒治疗[20]。

另外，接受联合生物制剂和甲氨蝶呤治疗会增加带状疱疹风险[21]，英夫利昔单抗治疗增加卡氏肺孢子虫肺炎发生率[22]。Christophers[23]还发现银屑病患者合并牙周炎的现象，但尚缺乏足量的临床数据证明。

6 消化系统疾病

6.1 肝病银屑病患者患肝病死亡风险显著升高(HR=4.26,P<0.001)[24]；银屑病患者丙肝(HCV)患病率高于非患者，但与银屑病病情未见明显线性关系，而HCV阳性患者肝失代偿风险与银屑病病情轻重显著相关[25]；患轻度肝病(包括慢性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝(NAFLD))的风险OR=1.41(95%CI:1.12-1.76)，且与皮损面积呈正相关[2]。Candia等[26]认为：NAFLD可能只是银屑病导致代谢紊乱在肝脏的表现，为了提高患者的生活质量和寿命，应鼓励患者积极纠正心血管和肝脏危险因素如肥胖、饮酒和吸烟等，在银屑病治疗过程中，应严密监测肝功能[3,20]。

6.2 炎症性肠病(IBD) 炎症性肠病以克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)最为常见。Li等[27]研究发现银屑病会显著增加CD患病风险(RR=3.86,95%CI：2.23-6.67)，PsA增加CD的风险更高(RR=6.43,95%CI:2.04-20.32),而对UC的风险统计学意义不大。

银屑病患者的炎症性肠病风险增加可能基于其共同的免疫机制：细胞因子如IL-17A、IL-22和Th22细胞等在二者均发挥着重要作用。

7 肾脏疾病

许多研究表明，银屑病是慢性肾病(CKD)的独立危险因素[28]。重度银屑病患者患肾脏疾病死亡的风险显著增高(HR=4.37,95%CI2.24-8.53)[29]，轻中度患者HR=2.20(P<0.01)[24]。随着银屑病病情加重，IgA肾病和肾小球疾病(GD)风险也增加，中重度银屑病患者IgA肾病HR=4.75(95%CI:1.92-11.76)，GDHR=2.05(95%CI:1.10-3.84)[30]。

鉴于银屑病传统治疗药物的肾脏毒性这一事实以及银屑病合并肾脏疾病的临床证据，在临床活动中，应谨慎使用肾毒性药物[3]，并通过尿常规和肾小球滤过率检查早期发现蛋白尿[31]，避免或及时干预肾脏损害。

8 其他疾病

作为一种慢性炎症性皮肤病，银屑病同时也与其他皮肤疾病之间有密切关联。除了上文所述银屑病合并皮肤肿瘤之外，银屑病患者患共皮肤病的风险也增加，其中酒渣鼻OR=1.40(95%CI:1.13-1.72)、毛细血管扩张OR=1.25(95%CI:1.10-1.41)[32]。近来，也有银屑病合并硬斑病[33]等病例报告。另外，银屑病还可能与其他新兴疾病共存，如慢性阻塞性肺疾病[2]、消化性溃疡[2]、性功能异常[34]、睡眠障碍[35]、眼部并发症[36]等。但尚且不能明确以上疾病与银屑病是否仅为共存而并无因果关系，亦不能明确银屑病是否是以上疾病的病因(即为银屑病的并发症)，都有待更多临床研究进一步考证。