风湿病患者发生传统免疫抑制剂相关乙肝病毒再激活的认识

何林蓉，葛勇鹏，李嗣钊，王国春，卢 昕

（中日友好医院 风湿免疫科，北京 100029）

我国是乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的高流行区，一般人群乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）携带率为7.18%[1]，风湿病患者中有相当一部分同时合并慢性HBV 感染，一项研究显示门诊类风湿关节炎患者HBsAg 携带率高达11.2%[2]。目前没有完全清除HBV的方法，慢性HBV 感染者及既往暴露者在接受免疫抑制治疗后均有乙肝病毒再激活（hepatitis B reactivation，HBR）的风险。根据2015年中国慢性乙型肝炎防治指南，HBR被定义为HBV DNA 升高≥2log10IU/ml，或基线HBV DNA阴性者由阴性转为阳性且≥100IU/ml，缺乏基线HBV DNA 者HBV DNA≥20000IU/ml。慢性HBV 感染者在接受免疫抑制治疗或肿瘤化疗的过程中HBR 发生率高达20%～50%[1]，HBR 可发生在治疗的不同时段，短则2 周内，长则可到停药后1年，轻者无症状，重者出现急性肝功能衰竭甚至死亡[3]。风湿病患者多需长期应用免疫抑制剂，HBR是风湿科医生需要关注的问题。

1 HBR 的机制

HBV 感染后，即使HBsAg 已经被清除，HBV 基因组仍可长期存在肝组织中。在非活动HBV 感染者中，宿主通过HBV 特异性T 细胞抑制病毒的复制[4]，B 细胞在抗原呈递及病毒清除方面也有一定作用。免疫抑制剂抑制宿主的免疫反应，导致HBV 逃脱免疫控制，复制增加。糖皮质激素可结合至HBV 基因组中的糖皮质激素应答原件进而增进HBV DNA 的复制，细胞毒性药物如环磷酰胺可损伤DNA，激活DNA 修复，诱导早幼粒细胞白血病蛋白表达，而此蛋白和HBV 的复制相关[5]。细胞毒性T 细胞对HBV的抑制作用部分需要通过TNF-α 介导，故而TNF-α 抑制剂可能通过此途径促进病毒复制[6]。CD20 单抗清除B 细胞，影响抗原呈递及Th1/Th2 平衡，可导致乙肝表面抗体（hepatitis B surface antibody，HBsAb）丢失及病毒复制增加。

HBR 可分为3 个阶段[7]：（1）病毒复制期。免疫抑制治疗开始后HBV DNA 复制增加，大量肝细胞被感染，这一阶段通常没有明显的临床表现，转氨酶通常和基线没有变化。（2）肝细胞损伤期。停药后甚至在治疗过程中，患者免疫功能恢复，机体对HBV 的特性细胞免疫应答被HBV 复制产生的外源性抗原肽激活，细胞毒性T 细胞增殖，介导的免疫反应使得大量肝细胞破坏，临床导致肝炎、肝衰竭甚至死亡。（3）损伤修复期。转氨酶及HBV DNA 下降，HBV 血清标记物恢复到基线水平。

2 HBR 风险评估及流行病学

HBR 的风险取决于3 个重要的因素：宿主、基线HBV感染状态和免疫抑制治疗强度。HBsAg 及HBV DNA 阳性是HBR 的重要危险因素，HBsAg 阳性者风险是阴性者的33 倍，HBV DNA 阳性者风险是阴性者的9.35 倍[8]。基线HBsAb 滴度低、 乙肝核心抗体 （hepatitis B core antibody，HBcAb）滴度高也是HBR 的危险因素[9]，而高滴度的HBsAb 被认为具有保护作用[10]。宿主免疫抑制治疗强度对HBR 风险也有很大影响，应用利妥昔单抗及中大剂量糖皮质激素者HBR 高危，应用TNF 及其他细胞因子抑制剂者中危，而应用传统缓解病情抗风湿药（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）者低危[11]。

近期的一项meta 分析显示，风湿病患者治疗过程中HBR 的总体发生率为1.4%[12]，但目前尚无传统DMARDs治疗下HBR 的具体流行病学数据。一项研究回顾了224例应用传统DMARDs 的患者，其中192例既往HBV 暴露（HBcAb 阳 性，HBsAg 阴 性，HBV DNA 阴 性），32例 慢 性HBV 感染（HBsAg 阳性），平均随访13.2月，10例（4.46%）出现HBR[13]。另一项真实世界的研究随访了36例类风湿关节炎合并慢性HBV 感染的患者，传统DMARDs 治疗中36%出现HBR，其中2例单用来氟米特治疗，4例联合应用甲氨喋呤及来氟米特，回归分析显示来氟米特是HBR的独立危险因素[14]。河北医科大学附属医院的研究观察了115例应用来氟米特的类风湿关节炎患者，治疗过程中均出现了转氨酶升高，慢性HBV 感染组17例中5例（29.4%）出现HBV 再激活，包括1例肝衰竭死亡[15]。上述研究提示，来氟米特可能是HBV 再激活的危险因素，但需要更大规模的数据支持。柳氮磺胺吡啶和硫酸羟氯喹被认为是HBV 感染者相对安全的选择，但也有发生HBR 的报道[16]。

3 HBV 感染的筛查

2015年中国慢性乙型肝炎防治指南[1]推荐所有接受免疫抑制剂治疗的患者在起始治疗前常规筛查HBsAg、HBcAb 和HBV DNA，亚太指南[17]推荐筛查HBsAg、HBcAb。美国FDA[18]及ACR 指南[19]同样推荐免疫抑制治疗前常规筛查HBV，然而临床实际情况并不令人满意。Jonathan 等[20]问卷调查了1000 位ACR 会员，应答的153人中高达28%在应用传统DMARDs 前并未筛查HBV 感染。同样，我国一项问卷调查显示，30.5%的医生未对门诊类风湿关节炎患者进行HBV 感染的血清学化验，15%仅通过询问乙肝病史进行筛查[2]。HBV 感染者对自身感染的知晓率低，山东的调研显示仅35%的育龄妇女在筛查前知晓自身感染[21]，因此询问肝炎病史并不能取代血清学筛查。随着生物制剂的广泛应用以及对其带来的感染风险的认识，应用生物制剂前筛查HBV 感染已成为临床医生的共识，但也不应忽视传统DMARDs 治疗过程中HBV 再激活的风险，用药前注意筛查HBV 感染。

4 HBV 感染者传统DMARDs 的选择

2008年美国风湿病学会对于类风湿关节炎用药的推荐[22]中指出，慢性HBV 感染者无论抗病毒与否均不推荐应用甲氨喋呤及来氟米特，柳氮磺胺吡啶可在抗病毒的基础上应用，硫酸羟氯喹是唯一被推荐可用于未抗病毒治疗患者的传统DMARD。2015年ACR 更新的指南[19]中指出慢性乙型肝炎患者在抗病毒治疗的前提下应用免疫抑制治疗是安全的，既往HBV 暴露者治疗等同于正常人，需定期监测病毒载量。从指南变更可以看出对传统DMRADs 的应用放宽，也就是说在抗病毒保驾的情况下可以应用甲氨喋呤或来氟米特。和肿瘤化疗患者不同，风湿病患者多需长期维持免疫抑制治疗，这意味着一旦开始预防性抗病毒，可能需要终身用药。

5 传统DMARDs 治疗下预防性抗病毒的推荐

2005年中国慢性乙肝防治指南提出，对于因其他疾病而接受化疗或免疫抑制剂治疗的HBsAg 阳性者，即使HBV DNA 阴性和转氨酶正常，也应在治疗前1 周开始服用拉米夫定。由于拉米夫定1年耐药率高达20%，2015年指南[1]进行了更新，建议选用强效低耐药的恩替卡韦或替诺福韦酯[23]。同时提出对HBsAg 阴性、HBcAb 阳性者，若应用B 细胞单克隆抗体需预防性抗病毒。疗程方面，建议在加用免疫抑制剂前1 周开始，停药后继续抗病毒至少6个月；若应用B 细胞单克隆抗体，停药后继续治疗至少12个月。上述中国指南的建议比较笼统，未结合具体情况进行危险分层，临床应用的时候不免会有很多疑问，例如单用硫酸羟氯喹的非活动性HBsAg 携带者是否也需要预防性抗病毒。

2015年美国胃肠学会发布了免疫抑制治疗者HBR的预防指南[11]，结合患者的HBV 感染状态和免疫抑制治疗强度2 方面进行危险分层。高危组推荐预防性抗病毒，中危组推荐预防优于定期监测，但可结合患者意愿及经济水平选择，低危组不推荐预防性抗病毒。值得注意的是，高危组包括HBsAg 阳性、经中等量（10～20mg 泼尼松）或大剂量激素治疗＞4 周的患者，大部分伴内脏受累的结缔组织病患者激素用法及疗程均符合高危组。低危组包括：①表面抗原阳性、接受传统免疫抑制剂治疗（硫唑嘌呤、甲氨喋呤）；②任何剂量激素＜1 周；③HBsAg（-）/HBcAb（+）、经低剂量激素治疗＞4 周（＜10mg 泼尼松）。低危组建议至少每3 个月监测肝功能 和HBV DNA 载量。根据美国胃肠学会的指南，大部分单用传统DMARDs 治疗的类风湿关节炎患者均属于低危组，除非本身的乙型肝炎活动需要治疗，均不推荐预防性抗病毒。

2017年意大利风湿及感染学会发布了类风湿关节炎患者HBV 感染的管理指南[24]，推荐非活动性HBV 携带者在免疫抑制剂（包括甲氨喋呤、来氟米特）治疗前首选拉米夫定预防性抗病毒，如果基线HBV DNA＞500IU/ml，应考虑应用恩替卡韦或替诺福韦酯。预防性用药应在免疫抑制治疗前4 周前开始，持续到停药后12 个月。既往HBV 暴露者仅在应用利妥昔单抗时预防性抗病毒，而其他生物制剂不推荐预防性用药。意大利指南总体原则上和中国指南的推荐相似，药物的选择和疗程略有差别，相较于美国胃肠学会指南预防性抗病毒的指征更宽。根据中国及意大利指南，应用甲氨喋呤或来氟米特的非活动性HBV 携带者需要预防性抗病毒，而根据美国胃肠学会指南则不必。2018年印度也发布了免疫抑制人群HBV 感染的管理指南[25]，对风湿病患者生物制剂治疗前后HBV 感染的管理做了推荐，但很遗憾针对传统DMARDs 治疗的情况没有具体建议。