阿司匹林致急性肾损伤1 例报道

高丽君

1 资 料

病人，女，66 岁，第1 次住院: 因高血压病于2018年4 月17 日入住心内科，既往脑梗死病史4 年。后因骨关节炎于4 月21 日转入关节骨科，排除手术禁忌于4 月25 日在硬腰联合麻醉下行左侧人工全膝关节置换术，手术顺利于5 月9 日出院，切口部分拆线，对合紧密，愈合良好。出院3 d 后拆除剩余部分缝线。入院时无下肢水肿。出院后骨科医师建议服用2 个月利伐沙班每日10 mg 预防肢体血栓形成。辅助检查: 4月 17 日血肌酐: 63 μmol/L，尿素 5.87 mmol/L，4 月 18日尿微量白蛋白( －) ，β2微球蛋白( －) ，尿 α1微量球蛋白 12.6 mg /L，尿免疫球蛋白 11.8 mg /L，血清蛋白45.9 g /L，凝血系列( －) 。

第2 次入院: 因“双下肢水肿伴双踝散在皮下紫癜1 周”以“急性肾衰竭”于5 月24 日入住我院综合内科。病人自述5 月9 日第1 次出院后服用拜阿司匹林每日100 mg，1 周后出现腹部及下肢皮疹伴瘙痒，未予重视，5 月 17 日突发高热，体温 39 ℃ ，5 月 18 日就诊于山东省皮肤病医院诊断为“荨麻疹”，当日于门诊检查血肌酐 135.2 μmol/L，5 月 19 日于济南市长清区人民医院复查: 血肌酐 118 μmol/L，尿素 9.22 mmol/L，给予口服开瑞坦抗过敏、保护肾脏、降压降糖等治疗，皮疹好转，仍有双下肢重度水肿，特来我科住院治疗，入院症见: 双下肢重度水肿，双踝散在皮下紫癜，颜色浅红，压之不褪色，无瘙痒，时有胸闷、心悸，活动后尤甚，无头痛、头晕，无腹痛、腹泻，纳差，眠可，二便调。

辅助检查: 5 月25 日血小板 284×109/L，肌酐41 μmol/L，尿素 2.05 mmol/L，尿微量白蛋白( －) ，β2微球蛋白0.66 mg /L，尿 α1微量球蛋白、尿免疫球蛋白( －) ，尿蛋白/尿肌酐比值 0. 31，B 型脑利钠肽前体( NT-proBNP) 1 319 pg /mL，C 反应蛋白 11.1 mg /L，糖化血红蛋白5.9%，血清白蛋白30.7 g /L，甲状腺功能、肿瘤标志物阴性，床旁心脏彩超: 高血压型心脏病，主肺动脉增宽，主动脉瓣反流( 轻度) ，二尖瓣反流( 轻度) ，三尖瓣反流( 轻度) ，左室充盈异常。

5 月2 6 日 凝 血 系 列 ( － ) ，血 浆 D 二 聚 体 3 . 2 8 μg /mL，腹部彩超: 轻度脂肪肝，双肾、胆、胰、脾未见异常。5 月28 日双下肢彩超: 双下肢轻度动脉粥样硬化，双下肢深浅静脉通畅。给予开瑞坦口服、中药疏风透疹为治则组方( 5 月28 日中药方: 黄芩15 g，炒僵蚕10 g，防风 9 g，蝉蜕 9 g，紫苏梗 15 g，瓦楞子 30 g，苦参9 g，白鲜皮 9 g，炒麦芽 30 g，神曲 30 g，山楂 30 g，当归9 g，生地黄 15 g，牡丹皮 9 g，陈皮 9 g，砂仁 12 g，水煎服，每日1 剂) 。冰片、芒硝外敷消肿脱水，爱倍扩冠、营养心肌、降压、降糖等对症治疗。5 月29 日: 双下肢水肿明显减轻，双踝皮下紫癜消失，胸闷、心出悸缓解，5 月 30 日复查血清白蛋白 32.6 g /L，肌酐 52 μmol/L，尿素4.8 mmol/L，6 月1 日右下肢无水肿，左膝关节切口处略肿胀，无双踝皮下紫癜。白蛋白10 g 静脉输注。6 月3 日双下肢无水肿，住院10 d 病情好转出院。

2 讨 论

本例病人既往无肾病史，术后返家自行以阿司匹林代替利伐沙班预防血栓形成口服1 周后，出现皮疹、高热、肾损伤、皮下紫癜、下肢重度水肿等多种表现，经停用阿司匹林8 d、抗过敏治疗6 d 后肾功能改善，入院仅存皮下紫癜、下肢重度水肿、胸闷纳差表现，完善入院检查，先后排除特发性血小板减少性紫癜、感染、甲状腺功能减退、肿瘤、急性肾炎、心力衰竭、肝功能不全、免疫系统疾病，结合病人近期服用阿司匹林及抗过敏治疗的有效病史，且仔细询问病人2 年前服用阿司匹林出现一过性皮肤瘙痒史，故而未曾坚持服用阿司匹林预防脑梗死再次发作，考虑病人服用阿司匹林过敏导致急性肾衰竭及过敏性紫癜，且病人术后纳差，进食量少，营养不良，血清白蛋白低，给予中西医结合抗过敏治疗，同时纠正低蛋白血症，症状很快得以纠正。

阿司匹林作为临床常用药，广泛用于心脑血管病的一级预防及二级预防，有效抑制血小板聚集，小剂量阿司匹林导致不良反应症状主要累及消化系统、血液系统、皮肤黏膜损伤等［1］。关于阿司匹林导致急性肾损伤( AKI) 报道不多见。近年来研究发现，非甾体类抗炎药( NSAIDs) 在老年或合并血容量不足、慢性肾脏病、低蛋白血症及联合用药病人，通过不同机制诱发多种类型肾脏损伤，如血流动力学紊乱介导的AKI，急性间质性肾炎( AIN) 伴肾病综合征( NS) 或肾乳头坏死，电解质及酸碱平衡紊乱等［2］。NSAIDs 相关性AKI 起病隐匿，临床表现不典型，其中吲哚美辛最易诱发AKI，塞来昔布肾毒性较吲哚美辛、布洛芬、罗非昔布小，阿司匹林认为是最安全的［3-4］。肾脏前列腺素( PG) 合成受抑制是阿司匹林相关性AKI 的主要发病机制。PG 由环氧合酶( COX) 催化花生四烯酸( AA)生成，COX 主要有COX-1 及 COX-2 两种同工酶，两者均可催化AA 生成PG 及血栓素。一般认为，COX-1 普遍表达于肾脏组织，而COX-2 只表达基础水平，有研究表明，COX-2 普遍表达于肾脏［5］。阿司匹林通过抑制COX 可逆性抑制PG 生成。肾脏PG 主要作用是扩张入球小动脉，从而维持肾血流量和肾小球滤过率( GFR) 。肾血流量在生理状态下受PG 影响较小，但病理状态下，为了维持 GFR，PG 合成代偿性增加［3］。PG 代偿性合成增加的常见原因包括: CKD 病史、血容量不足、高尿酸血症伴持续肾动脉收缩; 这些病理状态下，PG 通过减少肾小球阻力维持肾血流量及GFR，阿司匹林导致PG 扩张入球小动脉的作用阻断，管周血流量减少，增加缺血性急性肾小管坏死( ATN) 及其他肾毒性药物( 如氨基糖苷类、两性霉素B、羟乙基淀粉及造影剂等) 相关性肾小管损伤的风险［2］。

阿司匹林导致AKI 的临床表现包括气促、乏力、恶心、尿量减少及双下肢水肿，实验室检查: 血肌酐升高( 多见于用药后3～7 d) 、蛋白尿，尿沉渣检查发现透明管型，外周血嗜酸性粒细胞增多、血钾升高、β2微球蛋白、胱抑素C、血清白蛋白、肾乳头抗原1、中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白，若停用阿司匹林3 ～7 d 肾功能未恢复甚至恶化，根据病情行肾活检以明确诊断。

目前无特异性药物治疗，以对症治疗为主，病因治疗、及时停用阿司匹林是关键，同时无禁忌证时应用利尿剂可增加药物排泄，严重者通过血液透析或碳吸附剂直接降低并清除血液中药物浓度。同时保持病人血流动力学稳定及酸碱平衡、电解质平衡。治疗过程及时多次复查肾功能、电解质、血糖、凝血系列等。血容量不足病人及时纠正有效循环血容量，监测血压、尿量、脉搏变化，积极防治感染等［6］。临床配合中药疏风透疹、凉血清热解毒、理气健脾等起到良好的治疗作用，应用时要谨慎预防中药肾毒性。

阿司匹林相关AKI 发生率老年人多于年轻人，男性多于女性，临床应避免高危人群使用阿司匹林。危险因素有: 老年、慢性高血压及动脉粥样硬化、肾小球疾病或肾功能不全、血容量不足、三联用药( 血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与利尿剂及NSAIDs 联用) 、低蛋白血症，其中CKD 及老年最常见。上述一项或多项危险因素的病人必须应用阿司匹林时，需定期监测肾功能变化。

注意服药方式，阿司匹林属于肠溶片，应该饭前服用减少胃黏膜损伤。临床医师应加强对病人宣教，临床上常见的阿司匹林肠溶片服用时间包括晨起和晚睡前，说明书未明确说明，有研究表明，晨起服用阿司匹林对改善三酰甘油具有明显意义，而夜间服用可明显改善收缩压［7］。因此，阿司匹林的服药时间需根据病人个体差异及依从性，以达到最佳效果。

注意药物相互作用，尤其注意阿司匹林与下列药物的合并用药，如抗凝药、糖皮质激素、溶栓剂、其他非甾体抗炎药、降糖药、抗痛风药、抗高血压药、氨甲蝶呤、地高辛、丙戊酸等［8-9］。临床工作使用阿司匹林时间不一，某些具有高危心脑血管风险的病人，因各种原因未及时应用; 同样存在低危心脑血管风险病人，指南虽不推荐使用，但有个别病人自行开始服用阿司匹林。由此可见，阿司匹林实际使用情况与指南推荐意见不尽吻合。总之，临床工作中，应用阿司匹林做到及时安全有效，定期随诊，监测实验室指标，尽量避免不良反应的发生。