低T3 综合征在心血管疾病中的研究进展

丁怀莹，王保和，徐 强

低 T3 综合征( low T3 syndrome，LT3S) ，也称为甲状腺功能正常的病态综合征、正常甲状腺病态综合征、非甲状腺疾病综合征，指在营养不良、严重创伤、各种慢性疾病等非甲状腺疾病情况下，下丘脑—垂体—甲状腺轴功能紊乱，引起血清游离三碘甲状腺原氨酸( FT3) 降低，和( 或) 三碘甲状腺原氨酸( T3) 降低，游离甲状腺素( FT4) 和甲状腺素( T4) 正常或偏低，促甲状腺激素( TSH) 正常，且临床上无甲状腺功能减退表现的一组综合征。低T3 综合征在心血管系统疾病的发生发展中占有重要地位，目前已开展了越来越多的针对性研究。现就低T3 综合征在心血管疾病中的研究进展做一综述，以期为临证诊治提供理论依据。

1 基础研究

甲状腺激素在心脏血管生理病理的动态平衡中起到重要作用，通过基因组和非基因组介导的效应影响心肌收缩力、心率、舒张功能、体循环血管阻力［1］。动物实验表明，甲状腺素能影响心肌细胞的表型和形态，心肌梗死后甲状腺素可抑制炎症反应、细胞凋亡、心脏重塑［2］。TralpHA1 是心脏中的主要甲状腺激素受体［3］。对非甲状腺病态综合征( non thyroidal illness syndrome，NTIS) ，病理生理学方面，一般认为甲状腺素脱碘酶产生的氧化应激干扰，可能对甲状腺素活性造成增强或减弱作用。硒是一种人体必需的微量元素，主要通过硫氧还原蛋白还原酶( TRx) 和谷胱甘肽过氧化物酶( GPx) 的氧化还原调节系统起到抗氧化作用［4］。有研究测定血清硒在白介素6( IL-6) 诱导的脱碘酶功能紊乱中的作用。表达为内源性脱碘酶1 型( D1) 、2 型( D2) 或 3 型( D3) ( 尤其是 HepG2，MSTO和MCF-7 细胞) 细胞系被用于完整细胞模型，它可模仿生理条件下底物和辅助因子的脱碘酶工作过程，无论是否存在IL-6 和亚硒酸盐。脱碘酶活性由血清碘125( D1 和D2) 数量或离子交换色谱法( D3) 决定。氧化应激评估通过测定活性组分( RS) 、碳酰基含量、酶或非酶的抗氧化防御系统完成。结果显示: IL-6 在3种类型的细胞系中均诱导活性氧簇( reactive oxygen species，ROS) 和碳酰基含量( 均P ＜0.001) 。增加的ROS 通过 D1 和 D2 降低 T3 含量、增加 D3 催化 T3 活性平衡。亚硒酸盐降低IL-6 诱导的ROS 和碳酰基含量，同时提高Gpx 和Trx 活性，但它不能修复D1 或D2功能，仅能减弱D3 活性。尽管血清亚硒酸盐能减轻IL-6 诱导的氧化还原平衡，但它不能完全修复脱碘酶功能。上述结果为NTIS 的病理生理学提供线索，可能解释为什么补充病人血清硒含量不影响低T3 水平的原因［4］。NTIS 急性期的标志之一，是细胞因子( 如IL-6) 生成增加，但改变甲状腺激素代谢的细胞因子作用知之甚少。研究者测定IL-6 对内源性辅因子介导的刺激效应和二硫苏糖醇( DTT 刺激) 在人类细胞系细胞超声脱碘酶活性。活性T3 在完整的细胞中D1 和D2 抑制IL-6。N-乙酰半胱氨酸( NAC) 是一种抗氧化剂，细胞内还原型谷胱甘肽( GSH) 浓度恢复，表明IL-6可能通过减少细胞内GSH 巯基辅助功能防止诱导IL-6 抑制 D1 和 D2 介导的 T3 生产; 相反，IL-6 刺激内源性D3 介导的T3 失活。这些结果确定一条单一通路，即IL-6 诱导的氧化应激可降低D1 和D2 介导的T4 到T3 的转换及增加 D3 介导的 T3( T4) 失活［5］。NTIS 通过氧化应激对心肌梗死产生不良影响，研究发现这种不良效应可采用N-乙酰半胱氨酸( NAC) 逆转。基础实验中，左前冠状动脉闭塞的模型雄性Wistar 大鼠分组接受NAC 或安慰剂治疗，在心肌梗死后10 d 和28 d测定T3 水平，结果安慰剂组降低，NAC 无降低。两组具有相似的梗死区域，NAC 组较安慰剂组呈现出较高的射血分数。左心室收缩和舒张期血管内径，在NAC组保持不变，安慰剂组有变化。射血分数与T3 水平呈正相关，氧化平衡仅在安慰剂组出现。与正常心脏组织相比，安慰剂组心肌梗死大鼠心肌细胞检出的3 型碘化甲腺氨酸脱碘酶表达升高。NAC 治疗组，显示NAC 可减少3 型碘化甲腺氨酸脱碘酶的表达和活性。上述结果显示，心肌梗死大鼠通过NAC 治疗平衡还原氧化，阻止NTIS 相关的甲状腺素紊乱，保护心脏功能［6］。

2 现代临床研究

甲状腺激素在慢性疾病如心力衰竭和缺血性心脏病时发生代谢改变，出现低T3 综合征，低T3 综合征又进一步损害心血管功能，且与预后不良相关［7］。

2.1 心力衰竭 一项关于云南地区慢性心力衰竭病人合并甲状腺功能正常的病态综合征( euthyroid sick symdrome，ESS) 的流行病学研究中，ESS 诊断标准为:T3 降低，T4 正常或减低，TSH 正常，rT3 升高。共收集有效病例1 477 例，结果显示ESS 发生率男性为26.5%，女性为 24.6%( P ＞0.05) 。慢性心力衰竭病人心功能、年龄、B 型钠尿肽( BNP) 、左室舒张末期内径( LVEDD) 是 ESS 的危险因素( P ＜0.05) ，其中左室射血分数( LVEF) 是保护因素( P ＜0.01)［8］。有研究表明，心力衰竭发生时，甲状腺激素主要变化是转换为低T3 综合征( LT3S) ，本病具有潜在的负面影响，可能导致心功能进行性恶化和心室重构，是心力衰竭死亡的强预测因子［1］。急性失代偿性心力衰竭( ADHF) 病人中，低FT3 水平与高院内死亡率独立相关，伴有低FT3水平的心力衰竭病人1 年内总死亡率明显高于FT3 正常者( P ＜0.001) ，甲状腺素的测定有利于 ADHF 病人危险分层［9］。另一项针对60 例ADHF 住院病人研究表明，有23%病例存在低T3 综合征，这些病人给予多巴酚丁胺治疗后，心脏指数增加，肺毛细血管楔压和右房压降低，左室舒张功能好转，血流动力学和临床症状改善，脑利钠肽降低，FT 3 升高( P ＜0.05) ，并有 42%病人 FT3 升高到正常［10］。血清 T3 对急性心力衰竭住院病人预后的预测作用，在一项研究中得到验证: 将137 例急性心力衰竭住院病人按照FT3 和TT3 是否降低进行分组比较，结果显示低FT3和低 TT3 与住院时间延长相关( 均P ＜0.001) ，同时有创机械通气需要率有升高趋势( P = 0 . 0 5 6 ，P =0 . 045 ) ，且 低 FT3 病 人 有 较 高 的 ICU 入 住 率 ( P =0.047) ，表明低T3 水平提示急性心力衰竭住院病人结局较差，可用于上述病人的危险分层［11］。金达等［12］将慢性心力衰竭病人分为低T3 组和甲功正常组，随访1 年，分析得出两组再住院率和病死率比较，差异均有统计学意义( P ＜0.05) ，在 COX 多元回归中，LT3S 为慢性心力衰竭病人死亡或再住院的独立危险预测因素。陈静雅等［13］调查慢性心力衰竭病人LT3S 的发生率为 34.6%，合并 LTS 组 APACHE Ⅱ评分更高，血清T3、FT3、心功能Ⅱ级与Ⅲ级、Ⅲ级与Ⅳ级比较，差异有统计学意义( P ＜0.05) ; 抗心力衰竭治疗后，T3、FT3 较治疗前明显升高( 均P ＜0.01) ，T3、FT3 与 APACHE Ⅱ评分和心力衰竭严重程度呈明显负相关。提示血清T3、FT3 水平可作为评价心力衰竭严重程度及预后的一项参考指标。彭国顺等［14］给予慢性心力衰竭伴LT3S 病人抗心力衰竭联合左旋甲状腺素治疗，4 周后检测病人LVEDD 和血清BNP 水平低于单纯抗心力衰竭治疗的对照组，LVEF、心输出量( CO) 均高于对照组(均P ＜0.05)，未见明显不良反应。表明左旋甲状腺素慢 对性心力衰竭伴LT3S 病人心功能有良好改善作用，安全性较高。一项随机、双盲、安慰剂对照临床研究评估伴有LT3S 的心力衰竭病人长期服用T3 治疗后心功能、生化指标和超声心动图变化，入选病人为临床稳定的成人收缩性心力衰竭伴有LT3S 病人，心功能Ⅰ～Ⅲ级并接受标准抗心力衰竭治疗。上述病人按1 ︰ 1 比例随机分为观察组和对照组，分别口服T3 和安慰剂，治疗时间6 周。结果观察组6 min 步行距离增加( 93±16) m，对照组增加( 67±28) m，差异有统计学意义( P ＜0.05) 。同时观察组高敏 C 反应蛋白( CRP) 明显升高、血清 BNP 明显降低、LVEF 显著增加( 均P ＜0.01) 。可见长期T3 替代治疗可能是稳定型心力衰竭伴LT3S 病人安全获益的理想药物［15］。

2.2 急性冠脉综合征( acute coronary syndrome，ACS)一项研究观察非ST 段抬高急性冠脉综合征( non ST elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS) 病人低 T3水平与长期死亡率的关系。结果显示低T3 病人发生率为31%，年龄( 61±13) 岁，男性占67%。入院时FT3与年龄、血清肌酐、脑型钠尿肽呈负相关，低T3 组1 个月、 1 年 死 亡 率 明 显 升 高 ( 均 P ＜0 . 01 ) ，多 因 素 分 析 显 示 ，低T3 与1 年 死 亡 率 相 关( P = 0.02) 。受试者工作特征曲线( ROC) 分析，FT3的1 年死亡率具有良好的曲线下面积( AUC 为0.709) ，表明NSTE-ACS 病人中，低T3 与早期和晚期死亡率升高有关，FT3 可能用于判断NSTE-ACS 病人高死亡率风险［16］。沙特阿拉伯进行的一项前瞻性横断面研究观察冠心病监护病房ACS 病人400 例，发现10.2%的危重病人存在甲状腺功能正常的病态综合征; 全部病人病死率为9.8%，这部分病人均存在低T3 综合征，与FT3 水平降低明显相关( P ＜0.001)［17］。另一项前瞻性研究分析低FT3 与药物涂层支架治疗后的ACS 病人健康生活质量降低的相关性，528 例药物涂层支架治疗的 ACS 病人，根据血清 FT3 水平分为低FT3 组( 126 例) 和正常 FT3 组( 402 例) ，每例病人在基线和PCI 手术后1 年进行前瞻性访视。健康相关生存质量( HRQOL) 使用医学研究成果36 项简式健康调查表( SF-36) 进行评估。结果显示: 低 FT3 病人与FT3 正常者相比，基线和术后1 年HRQOL 均较正常组降低;1 年期间，所有病人 HRQOL 分值较基线均升高; 低FT3 病人身体机能、躯体疼痛、一般健康、生命活力、社会责任、角色情感、躯体要素评分( PCS) 和心理要素评分( MCS) 方面进步较少( 均P ＜0.05) 。病人在 PCS 和MCS 达到最小临床意义变化值( MCID) 方面，低FT3组低于 FT3 正常组( P ＜0.001) 。总之，接受药物涂层支架治疗的ACS 病人低FT3 水平可作为HRQOL 提升不佳的一个预测因子［18］。关于低T3 综合征对冠状动脉旁路移植术( CABG) 预后存在何种影响，有806 例CABG 病人参与评估，随访中死亡 19 例( 2.3%) 。Logistic 回归模型分析术前低 T3 综合征 ( FT3 ＜ 2. 23 pmol/L) 对心排血量和死亡风险的影响。结果单因素分析显示，FT3 和T3 降低、心功能大于Ⅱ级( 纽约心脏病分级) 、LVEF 下降与低心排血量和院内死亡相关。多变量分析仅FT3、T3 和LVEF 与低心排血量相关( P＜0.000 1) 。FT3 和 LVEF 是死亡的独立预测因子( P= 0.03) 。由此得出，CABG 病人中低 T3 是一个强有力的预测死亡和低心排血量的因素［19］。侯海文等［20］对148 例急性心肌梗死病人T3 水平进行分析，发现47.97%合并有LT3S，多因素分析显示，LTS 是急性心肌梗死病人预后的独立预测因素。陈俊禹等［21］观察86 例合并LT3S 的非ST 段抬高型急性心肌梗死病人心功能，结果显示: 与正常T3 组相比，低 T3 组N 末端B 型钠尿肽原( NT-proBNP) 水平升高、心功能KillipⅢ级+Ⅳ级病人比例增多、LVEF 降低、极高危病人和基于GRACE 评分的高危病人比例增加( 均P ＜0.05) ，表明非ST 段抬高急性心肌梗死合并LT3S 心功能更差。王晶等［22］研究急性心肌梗死病人FT3 含量与心肌梗死程度的相关情况，结果发现低 T3 组病人肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白I( cTnI) 、CRP 、NT-proBNP、LVSD 和 Gensini 评分均高于正常组，射血分数( EF) 低于正常组; Pearson 相关分析显示，病人FT3 水平与 CK-MB、cTnI、CRP、BNP、LVSD 和 Gensini评分呈负相关，与 EF 呈正相关( 均P ＜0.05) 。得出急性心肌梗死病人常并发LT3S，血清FT3 水平与冠状动脉病变程度呈负相关，可作为判定急性心肌梗死病人病情严重程度指标。薛增明等［23］分析246 例经 PCI治疗的急性ST 段抬高型心肌梗死合并急性心力衰竭病人，随访1 年，发现低 T3 组( 50 例) 再次血运重建、新发心力衰竭和心脏主要不良事件发生率均高于甲状腺功能正常组( 1 9 6 例) 差异有统计学意义( P ＜0.05) 。通过Cox 风险回归分析，得出FT3 水平是影响病人发生死亡的独立预测因子。张丽晖等［24］对ACS合并LT3S 病人进行观察发现，ACS 合并 LT3S 病人NT-proBNP 较未合并组升高; LVEF 较未合并组降低;TIMI 高危组FT3 与 TT3 值明显低于 TIMI 中危、低危组，且仅TIMI 高危组明显低于未合并组，差异有统计学意义( P ＜0.05) ; ST 段抬高型心肌梗死( STEMI) 合并LT3S 病人TT3、FT3 较未合并组明显降低; STEMI组FT3 与TT3 值与非ST 段抬高型心肌梗死( NSTEMI) 和不稳定型心绞痛( UA) 组相比明显低下; STEMI 广泛前壁或≥2 个部位梗死组TT3、FT3 值低于单一部位梗死组( 均P ＜ 0. 05) 。NSTEM 和 UA 病人合并 LT3S 组TT 3、FT3值低于未合并组，差异无统计学意义( P ＞0.05) 。

2.3 心房颤动 一项研究评价甲状腺激素( HT) 状态、心房电机械功能( AEMF) 和心脏术后心房颤动( POAF) 之间关系。观察17 例POAF 病人中7 例病人显示存在非甲状腺疾病综合征( 定义为低T3 和/或低T4 综合征) ，表明其发病率为41.2%，窦性心律病人非甲状腺疾病综合征发生率仅为9.1%，差异有统计学意义( P ＜0.05) 。POAF 病人血清 FT3 浓度明显下降，仍在正常范围; 测定 3，5-二碘甲状腺氨酸( 3，5-T2) 浓度与rT3 浓度呈正相关，与FT3 浓度呈负相关。3，5-T2 浓度在非甲状腺疾病综合征病人中明显升高，在POAF 病人中下降。Logistic 多因素分析显示，FT3、3，5-T2、心房传导总时间、左房容积指数和fas 配体是非甲状腺疾病综合征病人的独立危险因素。从上述结果所知，POAF病人FT3 浓度下降，且首次报道心血管病合并非甲状腺疾病综合征病人3，5-T2 浓度升高，非甲状腺疾病综合征发病可能包括更多不同的适应机制［25］。

2.4 稳定型心绞痛 有研究100 例稳定型心绞痛病人接受冠状动脉造影和甲状腺功能检测，最终发现无原发性甲状腺疾病和ACS 情况下，冠心病发生与血清FT3 水平降低有关，以 FT3≤2.7 预测冠心病严重程度，敏感性为70%，特异性为60%( P = 0.001) 。表明FT3( 而不是FT4、TSH) 水平可作为增加严重冠心病风险指标，生物活性T3 减少与冠状动脉疾病严重程度之间存在较强的关联性［26］。

2.5 无冠心病证据的胸痛 一项研究观察低T3 水平与无冠心病证据的胸痛病人发生不良心血管事件关联，主要终点事件是心源性猝死、缺血性卒中、新发心房颤动、心包积液和血栓形成。共有250 例无冠心病和心力衰竭病人入组，平均随访15.6 个月，17 例病人( 6.8%) 发生主要终点。Kaplan Meier 分析显示，T3＜60 ng /dL 病人终点事件发生率明显较高。调整后，低T 3 与 正 常 T3 病 人 总 体 事 件 危 险 比 为 1 1 . 7 2 ( P =0.001) 。因此在无冠心病证据的胸痛病人中，低T3 与不良心脏事件相关，是独立的预测因子之一。这些证据表明，存在低T3 综合征胸痛病人，即使发病时无确切冠心病证据，远期出现不良心血管事件概率高于冠心病胸痛病人［27］。

3 小 结

从目前文献来看，低T3 综合征在心血管系统研究涉及心力衰竭、ACS、心房颤动、稳定型心绞痛、无冠心病证据型胸痛等多方面，以随访观察为主，旨在表明低T3 综合征是心血管疾病严重程度和不良预后的预测指标之一。较少的治疗性研究结果显示，长期T3 替代疗法可能是慢性心脏疾患伴低T3 综合征病人的理想方案，但此种疗法是否存在良好的安全性、有效性、可重复性，仍需进一步研究加以证实。