脓疱型银屑病的生物制剂治疗

何 芳 尹志强

脓疱型银屑病可分为泛发性脓疱型银屑病(GPP)及掌跖脓疱型银屑病(PPP)。其确切病因尚未清楚，目前认为是在遗传、环境、感染以及免疫等多种因素作用下所导致的。免疫因素中，Th17细胞及白介素-23(IL-23)/白介素-17(IL-17)反应轴和Th1细胞，IL-12，TNF-α及干扰素-γ反应轴在银屑病发病机制中处于关键地位。目前治疗方法主要包括系统使用阿维A酸、环孢素和甲氨喋呤(MTX)，以及光化学疗法(PUVA)和局部治疗。但并非所有患者对上述治疗都有效。最近国际上报道了一些运用生物制剂来治疗脓疱型银屑病的临床研究。生物制剂主要通过阻断上述反应轴中某个途径来发挥作用。相比较传统治疗方法，生物制剂具有靶向治疗作用，符合现在所倡导的精准医疗理念；对比全身治疗，其不良反应小，起效快，但价格昂贵也是其主要缺点。目前治疗脓疱型银屑病的生物制剂主要分为以下类型：①抑制T细胞活性：阿法西普(alefacept)和依法利珠单抗(efalizumab)；②TNF-α抑制剂：阿达木单抗(adalimumab)，英夫利昔单抗(infliximab)和依那西普(etanercept)；③IL-12/IL-23p40单抗：优特克单抗(ustekinumab)；④IL-23p19单抗：guselkumab；⑤IL-17A抑制剂：苏金单抗(sekukinumab)和ixekizumab；⑥IL-17RA单抗：brodalumab；⑦IL-2受体抑制剂：basiliximab；⑧PDE-4抑制剂：apremilast。

1 抑制T细胞活性：阿法西普(alefacept)和依法利珠单抗(efalizumab)

阿法西普是人类白细胞功能相关抗原3(LFA3)与淋巴细胞抗原CD2结合的细胞外部分与人免疫球蛋白IgG重链的铰链区和稳定区(CH2和CH3)部分融合而成的二聚体蛋白。经美国食品和药物管理局(FDA)批准，阿法西普主要用于治疗严重类型的银屑病。阿法西普能与T细胞上的共刺激分子CD2结合，阻断T细胞活化，诱导效应性T细胞凋亡，从而达到治疗银屑病的目的。一项评估阿法西普在PPP中的有效性及每周30mg剂量的安全性[1]的临床研究结果表明，PPP患者的银屑病严重度(PSI)和医师全面评估指标(PGA)评分均有所改善，大部分改善出现在用药10周后，CD4淋巴细胞计数总体呈现下降趋势，不良反应大多为感染，无严重不良反应导致停药。综上所述，每周30 mg的阿法西普对PPP有一定疗效，且大多患者能够耐受。

依法利珠单抗主要通过与白细胞功能相关抗原LFA-1的亚单位CS11a结合，阻断LFA-1与抗原呈递细胞、血管内皮细胞和活化的角质形成细胞上细胞间黏附分子(ICAM)的结合，从而阻断T细胞活化的第二信号以及T细胞迁移到外周皮肤组织发挥作用。Wozel等[2]报道1例PPP患者，局部治疗无效，因不良反应停用延胡索酸酯、糖皮质激素、阿维A酸和环孢菌素，对MTX不敏感，初期对英夫利昔单抗治疗有反应，后因复发而停药。使用依法利珠单抗治疗11周后，患者皮损明显消退。依法利珠单抗治疗68周后病情无复发。

2 TNF-α抑制剂：阿达木单抗(adalimumab)，英夫利昔单抗(infliximab)和依那西普(etanercept)

阿达木单抗为全球第一个完全人源化的TNF-α单克隆抗体。阿达木单抗作为抗TNF-α的全人源性IgG1单克隆抗体，可与游离的TNF-α以及膜结合型TNF-α特异性结合，阻断TNF-α与细胞表面TNF受体p55及p75的相互作用。Matsumoto等[3]报道4例使用英夫利昔单抗治疗失败的GPP患者，使用阿达木单抗治疗取得好转。其中1例患者在英夫利昔单抗治疗失败后改用优特克单抗治疗，未见好转。这可能因本病例的致病因素倾向于抗TNF-a治疗而非抗IL-12/23治疗。还有研究表明，一例患有严重脓疱型银屑病的13岁女孩，在英夫利昔、依那西普治疗失败后使用阿达木单抗治疗取得成功[4]。然而，也存在使用阿达木单抗治疗强直性脊柱炎后诱发脓疱型银屑病的报道[5]。

英夫利昔单抗是一种抗TNF-α的嵌合单克隆抗体，能阻断TNF-α与细胞表面的TNF受体p55和p57蛋白结合，使TNF-α丧失生物活性。 Kawakami等学者发现，2例GPP患者，因抗英夫利昔单抗抗体(ATI)产生，导致英夫利昔单抗治疗失败。使用阿达木单抗联合MTX治疗，成功控制住难治性GPP[6]。阿达木单抗联合MTX使用，可能有助于稳定阿达木单抗的疗效。同样，也有使用英夫利昔单抗成功治疗儿童严重性GPP的报道[7]。

依那西普是全人源性的可溶性TNF，可以竞争性地抑制TNF-α与细胞表面的受体结合，使TNF-α的生物活性丧失，经FDA批准用于治疗对其他银屑病治疗无效的儿童或青少年中度至重度斑块型银屑病。有报道表明，依那西普用于治疗青少年GPP和顽固性PPP中都有效[8,9]。

综上所述，TNF-α抑制剂主要通过阻断TNF-α，使TNF-α的生物活性丧失而发挥治疗脓疱型银屑病的作用；TNF-α抑制剂对脓疱型银屑病有一定疗效，值得注意的是，在一些情况下(如治疗强直性脊柱炎)，也有诱发脓疱型银屑病的风险。

3 IL-12/IL-23p40单抗：优特克单抗(ustekinumab)

银屑病的发生与Th1和Th17细胞介导的炎症信号通路有关，而优特克单抗通过靶向性结合IL-12/23p40亚单位，从源头阻止炎症细胞向Th1和Th17细胞分化，从而达到治疗银屑病的效果。优特克单抗除了在环形脓疱型银屑病中有效[10]之外，在PPP和GPP中也有一定的疗效[11,12]。9例PPP患者，使用优特克单抗治疗24周后，2例患者得到了完全缓解，4名患者银屑病区域严重指数(PASI)得到75%的改善，除局部注射反应外，未见任何不良反应[12]。然而，也存在使用优特克单抗治疗后加重脓疱型银屑病的报道。假设TNF抑制剂诱导的银屑病样病变的发病机制涉及细胞因子平衡的破坏，使得在基因易感人群中，浆细胞样树突状细胞以无对抗的方式产生干扰素-α。而优特克单抗能与IL-12和IL-23的共享p40蛋白亚基结合，阻断他们与细胞表面受体的相互作用，从而降低IL-23和Th17细胞诱导的TNF-α水平，使干扰素-α水平上升，从而引起反常性脓疱银屑病[13]。

4 IL-23p19单抗：guselkumab

Guselkumab是一种人源性单克隆抗体，通过与IL-23的p19亚基结合而特异性地抑制细胞内和下游信号通路。IL-23在Th细胞的稳定、存活以及IL-17A的产生中起到核心作用，IL-17A是一种促炎细胞因子，涉及到银屑病发病机制。据报道，在GPP患者中，血清IL-17A水平明显升高。Guselkumab治疗GPP患者(10例)的有效性和安全性的试验结果表明，试验持续52周，guselkumab治疗GPP患者取得成功。到第16周，治疗成功的GPP为77.8%(7/9)。最常报道的不良反应为鼻咽炎，无严重不良反应导致停药[14]。

5 IL-17A抑制剂：苏金单抗(sekukinumab)和ixekizumab

苏金单抗主要通过抑制IL-17A而发挥作用。有多篇报道苏金单抗在GPP和PPP中都有疗效的研究。一例患有GPP的6岁男孩，存在IL-36RN纯合突变。前期阿维A酸、甲氨喋呤、环孢素A、依那西普和阿达木单抗治疗无好转，后单用苏金单抗治疗取得成功[15]。这是首例单独使用苏金单抗成功治疗青少年GPP的案例。苏金单抗也会诱发反常性脓疱型银屑病[16]。Imafuku等学者在一项多中心、单侧、开放性3阶段研究的试验中评估了苏金单抗在日本GPP患者中的有效性和安全性。共12例GPP患者纳入研究，1例患者因治疗方案偏差而终止治疗。第16周，10例患者临床疗效总评量表最终评估为“极大改善”(9例)或“明显改善”(1例)，10例患者达到了PASI 75。最常见的不良反应为鼻咽炎和荨麻疹，2例患者出现肝损伤和上消化道出血，无死亡报道[17]。

Ixekizumab属于IL-17A抑制剂。Hidehisa SAEKI 等学者进行了一项为期52周的开放性3阶段试验。研究表明，Ixekizumab 治疗日本斑块型银屑病患者中疗效和耐受性良好，观察到在红皮病性银屑病，GPP和银屑病关节炎中也有疗效[18]。据报道，secukinumab有6例，ixekizumab有1例，成功治疗无IL-36RN突变的GPP，平均治疗12.9个月[19]。然而，关于IL-36RN的突变是否影响药物的疗效，目前还没有相关的研究。

6 IL-17RA单抗：brodalumab

Th-17细胞优先产生IL-17，IL-17A,IL-17F,IL-17A/F异二聚体和IL-17E(IL-25)共用一个受体IL-17RA，IL-17RA主要用于胞内信号传递。过量的IL-17信号在银屑病的发病机制中发挥着重要的作用。与其他临床亚型和健康对照组相比，脓疱型银屑病患者IL-17mRNA水平明显升高。Brodalumab是中国仓鼠卵巢细胞来源的抗人类IL-17RA的免疫球蛋白G2单克隆抗体，能阻断IL-17的生物活性，抑制炎症信号转导。一项为期52周开放性的研究，评估了brodalumab对泛发性脓疱型银屑病和银屑病型红皮病患者的疗效和安全性。该研究共纳入12例GPP患者， 10例患者完成了研究。结果显示在第52周，11例GPP患者临床整体改善印象(CGI)得到了改善。最常报道的不良反应为鼻咽炎[20]。此外也有brodalumab治疗其他类型银屑病诱发脓疱型银屑病的报道[21]，这可能与使用brodalumab治疗，病情控制良好后，突然终止使用从而出现病情反弹有关。

7 IL-2受体抑制剂：basiliximab

Basiliximab是一种嵌合(人与鼠源)单克隆抗体，可直接阻止IL-2对T细胞的活化而发挥治疗作用，其最初是作为一种用于移植病人的免疫抑制药物发展而来。Basiliximab可选择性与IL-2受体结合，IL-2受体由三个链(α、β、γ)组成，basiliximab与受体中α链结合。研究发现IL-2仍可通过与受体的β、γ链交联而激活受体，因此basiliximab疗效通常不完全，需联合其他药物治疗。第一例使用basiliximab成功治疗严重性脓疱型银屑病和肢端脓疱病患者的报道表明[22]，basiliximab起效迅速，使用几天内就可见明显好转，短期研究(小于12个月)发现其不良反应与安慰剂对照组无差异。

8 PDE-4抑制剂：apremilast

Apremilast是一种于2014年经FDA批准用于治疗中度至重度斑块型银屑病的口服小分子磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂。Apremilast能增加免疫细胞内循环腺苷一磷酸水平，导致促炎细胞因子和趋化因子TNF-α，干扰素-γ，IL-12和IL-23，CXCL9，CXCL10和CCL4水平降低，增加抗炎细胞因子及IL-10的水平，最终抑制炎症反应。Apremilast的药动学不受肝损害的影响，药物不具有肝毒性。此外，apremilast并不禁用于患有活动性感染和恶性肿瘤患者。因此apremilast成功治疗1例合并有丙型肝炎、肝硬化(失代偿)和转移性肝细胞癌的GPP患者，这也是第一例用于治疗GPP的报道[23]。

使用生物制剂治疗脓疱型银屑病尚无统一标准，现在大多是经验性治疗。如使用同种生物制剂治疗脓疱型银屑病，疗效可能不同甚至相反。如上文所示，英夫利昔单抗治疗失败，可能因产生抗英夫利昔单抗抗体，也可能是由于个体间发病机制的差异性，导致此例患者更适于其他类型的生物制剂治疗。目前我们没法比较各种生物制剂之间绝对的优缺点。TNF-α抑制剂，IL-12/23抑制剂以及IL-17A抑制剂等都可能诱发或加重脓疱型银屑病，这些都表明生物制剂对于脓疱型银屑病不是绝对的正方向的治疗。但在大多研究中，使用生物制剂治疗脓疱型银屑病都能取得成功。相比较传统的治疗方法，生物制剂具有靶向治疗作用、起效快、不良反应小，但价格昂贵也是其主要缺点。综上所述，生物制剂对脓疱型银屑病有一定的疗效，且较安全。目前对于生物制剂治疗脓疱型银屑病的具体机制尚不清楚，这需要更进一步的实验来研究。