癫痫伴肌阵挛-失张力发作的临床及脑电图特征分析

辛翠娟，郝小生，李秀杰, 王江涛，梁建民

癫痫伴肌阵挛-失张力发作(epilepsy with myoclonic-atonic seizures，EMAS)，又名肌阵挛-站立不能性癫痫(myoclonic-astatic epilepsy，MAE)，其发病率占儿童全部癫痫的1%～2%[1]，典型癫痫发作形式为肌阵挛或肌阵挛-失张力发作。1970年首次由德国医生Doose描述，因此也称为Doose综合征。1989年国际抗癫痫联盟(ILAE)将其列入隐源性或症状性全面性癫痫，2001年ILAE又将其归入特发性全面性癫痫，2010年更名为癫痫伴肌阵挛-失张力发作，并将其列为按年龄分类的儿童期电-临床综合征，认为该病属于癫痫性脑病之一[2,3]。现将我院收治的6例癫痫伴肌阵挛-失张力发作患儿的临床与脑电图特征、治疗和预后总结如下。

1 材料和方法

1.1 研究对象 选取2017年12月-2018年12月在吉林大学白求恩第一医院小儿神经科住院诊治的6例EMAS患儿，均符合癫痫伴肌阵挛-失张力发作诊断标准[4,5]。其中男5例，女1例；发病年龄2岁2个月～6岁，平均年龄为4岁6个月。

1.2 方法

1.2.1 临床资料 回顾性分析患儿的临床资料，包括发病年龄、性别、家族史、发作类型、辅助检查(脑电图、头部影像学及血生化检查)、治疗及随访情况等。

1.2.2 脑电图 6例患儿均进行2～3次多导脑电图检查，包括脑电图、心电图及表皮肌电图。脑电图仪由日本光电生产，按国际10/20系统放置电极，脑电图连续记录6～15 h，包括睡眠期和清醒期，对脑电图背景、发作期及发作间期异常放电等进行分析。

2 结 果

2.1 临床资料 6例患儿确诊时间为2个月～1年6个月。2例有热性惊厥史，2例有癫痫家族史，1例同时有癫痫家族史及热性惊厥史。所有患儿起病前智力、运动发育均正常。6例患儿中，4例有肌阵挛发作、肌阵挛-失张力发作及不典型失神发作，其中2例出现不典型失神持续状态。2例仅有肌阵挛及失张力发作。4例患儿在上述发作之前或之后出现强直-阵挛发作，其中1例在睡眠中出现强直发作。

2.2 辅助检查

2.2.1 脑电图 6例患儿中，5例患儿脑电图背景活动正常，1例背景活动偏慢。每例患儿清醒期及睡眠期脑电图均分别记录到多量或大量广泛性2～4 Hz棘慢波或多棘慢波不规则或节律性发放，2例有少量局灶性及多灶性放电。6例患儿行视频脑电图监测过程中均有发作，发作形式包括：(1)肌阵挛发作：头部和躯干突然抖动一下、或坐位身体前倾或后仰一下伴或不伴肢体抖动一下，同期脑电图广泛性棘慢波、多棘慢波爆发，同期肌电图短暂爆发(10～200 ms)；(2)肌阵挛-失张力发作：头部和躯干突然抖动一下、或坐位身体前倾或后仰一下伴或不伴肢体抖动一下，随后身体向前、或向后、或向一侧倾倒(肌阵挛后失张力)。同期脑电图呈广泛性棘慢波、多棘慢波爆发，肌电图短暂肌电爆发(肌阵挛)，随后出现静息期或肌电明显减弱(失张力)；(3)不典型失神发作：动作减少或停止，伴不同程度的反应减低，同期脑电图广泛性高波幅2～Hz棘慢波、多棘慢波爆发，持续数秒至数十秒不等，2例患儿呈不典型失神持续状态，同期肌电图明显减弱或呈电静息状态；(4)失张力发作：坐位身体前倾、或后仰一下或跌倒，同期EEG广泛性(多)棘慢波发放，同期EMG伴或不伴四肢肌电静息(400～600 ms)。强直发作及强直-阵挛发作均为家长所述。

2.2.2 其他检查 6例患儿血生化、头部核磁共振均未发现明显异常。

2.3 治疗及随访情况 所有患儿均在我院诊治，并随访6个月～1年6个月。4例患儿在确诊癫痫伴肌阵挛-失张力发作前已诊断为癫痫，其中2例口服丙戊酸、拉莫三嗪及托吡酯，用药时间分别为9个月及12个月；2例口服丙戊酸、拉莫三嗪、左乙拉西坦10个月及18个月，上述患儿在应用上述药物治疗后仍有发作及异常放电。在我院明确诊断后均应用甲基强的松龙冲击治疗(10～15 mg/kg/d)，后改为口服强的松(1.5～2 mg/kg/d)，其中2例发作消失，1例脑电正常，1例脑电偶见异常放电；1例发作有效缓解、放电减少；1例有强直发作的患儿治疗效果不良，因放电持续存在而认知稍有落后。2例新诊断的患儿中，1例服用丙戊酸、拉莫三嗪后发作控制，脑电图异常放电消失；1例应用丙戊酸、拉莫三嗪后仅偶有发作，脑电图有少量广泛性放电，加用托吡酯后发作及放电消失。

3 讨 论

癫痫伴肌阵挛-失张力发作在儿童期癫痫综合征中相对少见，起病年龄常在5岁前，男女之比约2.7～3.0∶1，主要发作类型包括肌阵挛、肌阵挛-失张力发作，也可出现其他发作类型，如强直-阵挛发作、不典型失神发作或持续状态等，偶尔可见全面性强直发作。该综合征目前病因不明，37%患儿有癫痫家族史[5]，部分患儿有热性惊厥史，提示可能存在遗传倾向。有研究表明[6]EMAS与SLC6A1基因变异相关，其主要负责编码GABA转运蛋白。也有文献报道，MAE患者在钠通道基因亚单位上存在异常。一些文献报道SCN1A、SCN2A、CHD2、SCN1B、及SLC2A1、SYNGAP1和STX1B基因突变，但上述8个致病基因在EMAS患儿中变异阳性率均很低，并未在后续其它研究中得到证实，因此本病不能除外复杂遗传的可能，或者与环境因素共同作用的结果[7]。37%患儿有癫痫家族史[5]。本组6例患儿中3例有家族史。由于家庭经济所限，本研究的6例患儿家长均未同意进行基因检测。

根据2001年ILAE癫痫综合征的分类标准[4,5]，癫痫伴肌阵挛-失张力发作诊断需符合以下几点：(1)在发病前生长发育正常及没有大脑的器质性病变；(2)发病年龄多在7个月到6岁之间出现肌阵挛、肌阵挛-失张力或失张力发作；(3)脑电图显示广泛性棘慢波或多棘慢波，无局灶性棘波；(4)应先除外婴儿良性肌阵挛癫痫、婴儿严重肌阵挛癫痫、症状性癫痫及Lennox-Gastaut 综合征等。

本组6例患儿在发病前生长发育正常，发病高峰年龄在4～5岁之间，主要发作类型为肌阵挛、肌阵挛-失张力、失张力发作及不典型失神发作，部分患儿有全面性强直-阵挛发作，偶有强直发作。长程视频脑电图(VEEG)对癫痫伴肌阵挛-失张力发作诊断起重要作用。5例脑电图背景活动基本正常，1例后期轻度变慢，脑电图以广泛性2～4 Hz棘慢波、多棘慢波不规则或节律性发放为主，睡眠期放电有时类似高度失律，但均无局灶性放电及发作。所有患儿影像学检查均正常。故6例患儿均考虑癫痫伴肌阵挛-失张力发作。鉴别诊断如下：(1)婴儿良性肌阵挛癫痫：6例患儿除均有肌阵挛发作外，尚存在多种发作类型，首先可排除。(2)婴儿严重肌阵挛癫痫：本组研究中有3例患儿曾有热性惊厥史，但患儿均存在肌阵挛-失张力发作，且无局灶性发作，治疗反应良好，不符合该综合征。(3)Lennox-Gastaut 综合征：6例患儿均有多种发作类型，其中5例患儿起病前、后智力和运动发育均正常，仅1例家长描述患儿有强直发作，且发病后认知稍落后， 但脑电图广泛性放电频率多在2～4 Hz间，与LGS广泛性放电频率1.5～2.5 Hz不同，故不支持该综合征。

癫痫伴肌阵挛-失张力发作首选丙戊酸治疗。控制不佳时，可联合应用拉莫三嗪、托吡酯等，可有效控制多数患儿的发作。也有文献推荐尽早联合应用丙戊酸和拉莫三嗪[8～10]。虽然该病被列为癫痫性脑病之一，但并不是所有患儿均出现癫痫性脑病的表现。本病患儿经过抗癫痫药物治疗，大多可控制发作及消除异常放电。少数患儿可出现非惊厥持续状态、强直阵挛或强直发作，对药物反应不佳，可出现认知功能障碍，符合癫痫性脑病的特点，这类患儿可应用激素治疗。对于上述方法疗效不佳者，可尝试生酮饮食或与其他疗法联合应用[11]。卡马西平、奥卡西平及苯妥英钠常加重病情，应避免使用；苯巴比妥与丙戊酸均有诱导肝酶代谢的作用，应尽量避免同时应用。

本组中2例新诊断的患儿联合应用丙戊酸及拉莫三嗪后，发作控制良好；4例患儿加用甲基强的松龙冲击治疗，其中3例控制良好，1例伴有强直发作的患儿仍控制不佳，后期应用生酮饮食与抗癫痫药物治疗后发作明显减少，但仍存在持续放电而影响认知功能。

癫痫伴肌阵挛-失张力发作多数患儿预后相对良好。早发现、早诊断、早治疗，有助于改善预后，但如出现非惊厥持续状态、强直发作及持续性放电，常提示预后不良。