CHA2DS2-VASc量表在东亚地区的验证与临床应用

温秋月，沈丽娟，张 奕，江 琪综述，蒋建萍，王 巍，沈建通审校

亚洲人口正在迅速老龄化，到2050年，预计亚洲老龄人口将达到7200万，其中290万人可能患有心房颤动(atrial fibrillation，AF)有关的脑卒中[1]。《2018中国卫生健康统计提要》[2]的数据显示：2017年脑血管病是我国成年人致死、致残的首位病因，每5位死亡者中就至少有1人死于脑卒中，疾病负担沉重。其中，缺血性脑卒中(ischemic stroke，IS)约占60%～80%，其增长趋势与脑卒中整体趋势相当;而出血性脑卒中疾病负担逐渐降低[3]。AF导致的IS约占三分之一，与心源性IS的关系是公认的[4]，且AF相关的脑卒中死亡率更高，致残率更高，住院时间更长，出院的几率更低[5]。研究证据表明[6]，80%以上的脑卒中是可以通过控制危险因素来实现早期预防的，筛选高风险人群，管理高风险人群是脑卒中防治工作的重要组成部分。目前针对IS风险高的患者，已经开发了许多风险评价工具来指导血栓预防治疗决策[7]。CHA2DS2-VASc是在CHADS2量表的基础上发展而来，由于简单、方便、易用，被2016年发布的ESC指南[8]及2019年更新的美国心脏协会/美国心脏病学会/美国心律学会(American Heart Association，AHA/American College of Cardiology，ACC/Heart Rhythm Society，HRS)AF管理指南[9]推荐为唯一的(Nonvalvular Atrial Fibrillation，NVAF)患者脑卒中危险分层工具，是目前在国际上应用最广泛的IS风险评估工具[10]。欧美地区较早开展CHA2DS2-VASc量表的临床应用与验证。而东亚人群与非东亚人群相比，有不同的脑卒中风险，东亚地区的AF患者接受口服抗凝(oral anticoagulants，OACs)治疗的算法在2016年以前主要基于日本和加拿大指南中推荐的CHADS2量表[11]，CHA2DS2-VASc量表在亚洲人群的大规模验证和应用研究相对滞后。近年来，以中国、日本、韩国为主的东亚地区对CHA2DS2-VASc量表的验证和应用研究逐渐增加[12～15]，弥补了亚洲人群大规模前瞻性研究的空缺[10,16]，本文综述了CHA2DS2-VASc量表在东亚地区的应用，讨论了CHA2DS2-VASc量表在东亚人群的适用性(见表1)。

1 CHA2DS2-VASc量表在东亚地区的验证

1.1 CHA2DS2-VASc量表引入东亚地区 亚太心律学会(Asia Pacific Heart Rhythm Society,APHRS)[17]于2013年首次在亚太地区中推荐CHA2DS2-VASc量表，但缺乏东亚地区的国家型大样本证据支持CHA2DS2-VASc量表在东亚地区的适用性，2013年以前中国的真实世界研究[18,19]提示CHA2DS2-VASc量表评估NVAF患者脑卒中风险准确性偏低。当时东亚各国在临床工作中仍以经典的CHADS2量表为主，指导抗凝。2015年一项纳入315539名AF患者涉及6项东亚地区队列研究的系统评价[15]得到了与其他欧洲队列相似的结果：CHA2DS2-VASc量表在亚洲人群中评估IS/栓塞事件真正低风险的AF患者方面比CHADS2量表准确，与CHA2DS2-VASc量表为0的低风险患者相比，CHADS2量表为0的低风险患者IS/血栓栓塞终点的风险明显更高(RR1.71;95%CI1.26～2.31)，确认了CHA2DS2-VASc量表在东亚人群中的适用性，且比CHADS2量表更能识别真正的脑卒中低风险患者。

2017年APHRS在AF卒中预防共识[1]中根据基于亚洲地区比较CHADS2量表与CHA2DS2-VASc量表评估准确性研究的证据基础上，针对亚太地区NVAF患者推荐了CHA2DS2-VASc量表指导抗凝，在使用方法上，根据一项中国台湾地区的真实世界研究结果：CHA2DS2-VASc得分为1的AF男性(年度卒中率为1.96%～3.50%);与CHA2DS2-VASc得分为2(即仅增加一项卒中危险因素)的女性(年度卒中率为1.91%～3.34%)有相似的年度卒中率，因此，将得分为0的男性与1分的女性作为低风险人群，不需要治疗；得分为1的男性与2分的女性作为中度风险人群，需要考虑抗凝治疗，推荐新型口服抗凝剂(Novel Oral Anticoagulants，NOACs)，而不是传统的维生素K拮抗剂。

1.2 CHA2DS2-VASc量表在东亚地区的适用性 中国与日本是较早对CHA2DS2-VASc量表进行本土化验证和应用的东亚国家，并进行量表的比较研究，尝试应用于AF患者或非AF患者的卒中、栓塞、死亡或复合临床结局风险的评估。韩国学者早期未盲目将CHA2DS2-VASc量表应用于临床，而是倾向于研究CHA2DS2-VASc量表与卒中机制关系[20]，国立台湾大学医院较早在大规模AF患者中使用CHA2DS2-VASc量表评估发生IS的风险以验证该量表在亚洲AF患者中的准确性。

1.2.1 国家型大规模AF队列前后验证了CHA2DS2-VASc量表在东亚地区的适用性 2012年日本的Toda等[21]全国性的前瞻性队列招募了8087名有心血管疾病风险的稳定门诊患者，全年随访数据7513例(随访率为92.9%)，提示CHA2DS2-VASc和CHADS2量表与1 y卒中发生率相关，CHA2DS2-VASc和CHADS2量表评估卒中风险的AUC值分别为0.604(95%CI0.503～0.705)和0.611(95%CI0.507～0.715)。2013年解放军总医院郭豫涛等[22]在未使用抗凝治疗的中国AF患者中验证了CHA2DS2-VASc量表评估卒中/栓塞风险的准确性显著优于CHADS2量表，该研究纳入1034名AF患者，平均随访时间为1.9 y(四分位间距:1.4～2.6)，CHA2DS2-VASc量表评估栓塞风险AUC值为0.72(95%CI0.64～0.81)，CHADS2量表为0.58(95%CI0.50～0.67)。此后，台北荣民总医院Chao等的团队开展了对CHA2DS2-VASc量表在合并其他疾病的AF患者[23]或与其他工具(如ATRIA量表)[24,25]进行比较的研究，2016年发表了对台湾地区186570例未接受抗血小板或抗凝治疗的AF患者进行了CHADS2量表和CHA2DS2-VASc量表评估准确性比较的研究[11]：证实了CHA2DS2-VASc量表在东亚人群中评估IS风险方面优于CHADS2量表，CHADS2和CHA2DS2-VASc量表评估IS风险的AUC值分别为0.659(95%CI0.654～0.665)和0.698(95%CI0.691～0.705)，差异有统计学意义。此外，CHA2DS2-VASc量表为0的患者IS发生率较低(1.15 /100人/年)，而CHADS2量表0分时，为1.8/100人/年。2017年韩国延世大学附属心血管医院Kim等[14]发表的一项国家级大型队列研究也确认了CHA2DS2-VASc量表在NVAF患者中评估卒中/血栓栓塞风险的良好准确性，尤其在筛选低风险患者中表现良好，该研究总共纳入了5855例OACs的NVAF患者，随着CHA2DS2-VASc量表的升高，IS或血栓栓塞的复合终点发生率明显升高，在多变量分析中，CHA2DS2-VASc危险因素与IS之间的显著相关性，被归类为低风险的患者每年的事件发生率始终低于1%，此外，CHA2DS2-VASc量表的评估准确性表现较好，评估1 y IS风险的AUC值为0.719(95%CI0.71～0.73)；5 y IS风险的AUC值为0.714 (95%CI0.70～0.73)。以上东亚地区的研究均提示：CHA2DS2-VASc量表在东亚人群中评估卒中/栓塞风险准确性在低到中等的水平。

综上所述：CHA2DS2-VASc量表无论在东亚人、还是白种人中评估卒中/栓塞事件的风险均表现出相似的准确性，并确认了CHA2DS2-VASc量表在东亚地区AF患者的适用性，评估的准确性优于CHADS2量表。因此，与白种人一样，应使用CHA2DS2-VASc量表在东亚人群中进行卒中风险分层。

表1 CHADS2与CHA2DS2-VASc量表

2 CHA2DS2-VASc量表在东亚地区的临床应用

2.1 CHA2DS2-VASc量表在东亚地区AF患者的临床应用逐渐增加 东亚各国和地区先后将CHA2DS2-VASc量表应用于临床工作中，评估IS或/和全身栓塞事件的风险，分层管理AF患者，以指导抗凝。自2013年起中国大陆地区报道CHA2DS2-VASc量表应用于AF患者抗凝治疗指导的研究逐渐增多，在一项比较地高辛和胺碘酮对AF患者IS风险的影响的研究[26]中，CHA2DS2-VASc量表用于评估IS风险。2016年Goto等[27]对东亚和东南亚地区新诊断的NVAF患者进行维生素K拮抗剂治疗，以确定卒中/全身栓塞和大出血发生率最低的国际标准化比率(INR)范围，亦使用CHA2DS2-VASc量表评估脑卒中和全身栓塞风险。2018年，在一项比较阿司匹林、脑心通胶囊与华法林配伍剂量对中国老年NVAF预防IS的研究[28]中，使用CHA2DS2-VASc量表评估脑卒中风险。

此外，2015年日本的Senoo等[29]发表的研究基于CHA2DS2-VASc(按照ESC/NICE房颤管理指南)和CHADS2量表(按照日本循环协会指南)的决策模型计算日本AF潜在的高卒中风险患者中分别使用dabigatran 150 mg bid 4369例和4817例，使用dabigatran 110 mg bid为6049 例和6448例，在每一个队列中，无论是使用华法林还是NOACs，使用CHA2DS2-VASc量表和ESC/NICE指南管理决策的方案指导抗凝能在卒中预防中获益更多。

2.2 CHA2DS2-VASc量表在东亚地区的临床新用 (1)评估社区非AF人群的脑卒中风险:2013年Lip等的研究[30]比较了7种脑卒中分层工具在3524例台湾Chin-Shan社区非AF人群中评估脑卒中与栓塞风险的能力，指出：用于目前AF患者的脑卒中风险分层工具也可应用于非AF人群，可能具有相似的(适度的)使用价值，CHA2DS2-VASc量表作为连续变量的AUC达0.698(95%CI0.658～0.738)，而作为分类变量的评估能力可能较低，AUC仅0.57595%CI0.551～0.598)。(2)评估ST段抬高心肌梗死患者的IS风险:2014年Lau等[31]发表的研究指出：在617例香港地区ST段抬高心肌梗死患者中使用CHA2DS2-VASc量表评估IS风险效果，通过ROC曲线得出CHA2DS2-VASc量表的临界点为3(敏感度79.3%，特异度38.9%)，且CHA2DS2-VASc评分≥3时，DOR值(2.44，95%:0.980～6.094)高于其他分值，AUC值为0.601(95%CI：0.56～0.64)但95%可信区间较宽，其结果仍需要大规模的前瞻性研究进行进一步验证。(3)评估非AF房间隔阻滞患者的IS或TIA风险:2017年Wu等的研究[32]提示：CHA2DS2-VASc量表可能是非AF房间隔阻滞患者IS或TIA风险的预测因子。该研究共纳入1046例非AF房间隔阻滞患者，CHA2DS2-VASc量表评估IS或TIA风险的AUC值为0.671(95%CI0.599～0.744)，最佳临界点为CHA2DS2-VASc≥4，敏感度为56.4%，特异度为70%，但AUC值可能区间较宽，其结果需要大规模前瞻性研究进行进一步验证。(4)评估急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)合并或不合并AF患者复发风险:2018年Su等在一项纳入1494例台湾地区研究对象的前瞻性研究中发现[33]CHA2DS2-VASc量表对评估AIS合并或不合并AF的梗死严重程度及远期临床结局(IS复发与死亡)具有较好的临床价值，CHA2DS2-VASc为2～3分和6～9分的患者比CHA2DS2-VASc为0～1分的患者更容易发生再次卒中OR值分别为3.08(P=0.023)和4.50(P=0.005)。

总之，CHA2DS2-VASc量表在东亚地区的适用范围和临床应用不断得到扩展，除其原有作用外，适用条件还可以放宽到某些非AF人群，甚至是社区人群，用于评估首次IS、卒中复发及死亡等临床结局的风险，为分级管理高风险人群、早期评价疾病的严重程度和临床预后提供了新思路。

3 CHA2DS2-VASc量表在东亚地区的应用的局限性和发展趋势

3.1 CHA2DS2-VASc量表应用的局限性

3.1.1 CHA2DS2-VASc量表在东亚人群中的评估准确性不高，且终点指标不明确 整体来看，尽管确认了CHA2DS2-VASc量表在东亚地区AF患者的适用性，但其评估脑卒中风险的准确性呈低到中等的水平，但终点指标通常不明确，涉及IS事件的单一终点，或IS和/或其他栓塞事件的复合终点。此外，部分研究报道CHA2DS2-VASc量表评估的准确性偏低：2014年香港大学附属玛丽医院的Siu等[34]对9727例香港的NVAF患者平均随访了3.19 y，随着CHADS2和CHA2DS2-VASc量表的增加，IS的年度风险逐渐增加，AUC值显示：在评估IS风险方面，CHA2DS2-VASc量表(0.525，95%CI0.509～0.541)优于CHADS2量表(0.506，95%CI0.490～0.522)，但两者的准确性均不高。2016年首都医科大学附属安贞医院Guo等[35]应用中国真实世界队列比较CHADS2和CHA2DS2-VASc量表评估栓塞事件风险，总共纳入28871例 NVAF患者，结果提示两者的准确性均不高，CHADS2和CHA2DS2-VASc量表的AUC值分别为0.566 (95%CI0.555～0.577)和0.570(95%CI0.559～0.580)。

3.1.2 女性可能不是东亚地区NVAF患者血栓栓塞事件的危险因素 有研究指出[36,37]，女性不是NVAF患者血栓栓塞事件的危险因素。一项纳入14290例NVAF患者的韩国大型队列研究[36]显示：CHA2DS2-VASc传统卒中危险因素的单因素分析中，女性(HR1.05,P=0.371)不是事件的预测因子。在调整常规因素和抗血栓药物的多变量分析中，除女性外，常规风险因素仍然是强有力的独立预测因素。在不同种族人群中，卒中危险因素可能仍存在差异，需要不同地区或种族间的国家间数据进一步进行比较分析。

3.2 CHA2DS2-VASc量表发展趋势

3.2.1 使用CHA2DS2-VASc量表动态评估研究对象的脑卒中风险 AF患者的脑卒中风险通常作为一次性评估，在风险评估的验证研究中，基线值通常用于评估多年后发生的事件，但随着时间的推移，随着患者的随访，许多临床变量会发生动态变化。2018年韩国的Yoon等[38]对167262例口服抗凝剂治疗的NVAF患者进行为期10 y的随访，在AF患者中，CHA2DS2-VASc量表评估的脑卒中风险是动态的，并随时间而变化，因为随着CHA2DS2-VASc量表的增加，风险因素的积累会随着时间的推移转化为更大的卒中风险。

3.2.2 CHA2DS2-VASc量表推广到非AF人群中使用 CHA2DS2-VASc量表由于条目简单、操作性强，得到了权威指南的推荐，CHA2DS2-VASc量表在AF患者中得到了广泛验证与应用，越来越多国内外研究[39]显示，CHA2DS2-VASc量表的应该可推广到其他人群。尽管CHA2DS2-VASc量表在东亚地区的验证和应用相对欧美地区滞后，但东亚地区的学者对CHA2DS2-VASc量表的适用人群与准确性进行了充分的挖掘，用于非AF患者，甚至是社区人群，评估首次IS、卒中复发及死亡等风险的单一临床结局或复合终点，提示良好的准确性[30,31,40,41]，但目前每一类人群的研究较少，评估的结局指标也不同，仍需要设计良好的前瞻性研究或二次研究进行证实CHA2DS2-VASc量表的其他人群中评估不同风险事件的准确性。