尖端扭转型室性心动过速的机制及危险因素的研究进展

2019-01-04曲云鹏刘洋张春鹏王宙王天娇季朝红秦智峰张静

中国循证心血管医学杂志 2019年1期

曲云鹏，刘洋，张春鹏，王宙，王天娇，季朝红，秦智峰，张静

1966年，法国心脏病学家Dessertenne对室性心动过速的心电图表现进行了描述，并将其中一种命名为“尖端扭转型室性心动过速（TdP）”，其ECG特点为“尖端”围绕基线反复扭转。他同时指出此种室性心动过速与显著延长的QT间期间的关系。TdP通常可以自我终止，但也可进展为心室纤颤（室颤），进而导致心源性猝死的可能。起初的病例均为各种心律失常的住院患者，人们将尖端扭转型室性心动过速定义为一种相对罕见的心律失常症状，主要由延长QT间期的药物引起，如奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因胺等。20世纪90年代，人们发现数百万患者服用的非抗心律失常药物，如特非那丁等抗组胺药，同样也可诱发TdP，医学界对于TdP的态度发生了巨大改变。服用其他药物而发生TdP的报道开始涌现，许多药物都有诱发TdP的潜在可能[1]。

1 病理生理学

TdP的病理生理学机制复杂，目前尚未清楚，可能与多种电流（钠电流、钾电流、钙电流）的异常有关。引发上述电流的离子通道功能的改变可能延长心肌细胞复极时程，进而诱发TdP等一系列心律失常。

1.1 心肌细胞的跨膜电位心肌工作细胞在受到阈上刺激产生兴奋时，细胞膜中的INa通道开放，Na+顺浓度和电位梯度快速进入细胞，导致膜进一步去极化，更多的INa通道开放，使膜电位在1 ms内迅速达到接近Na+平衡电位水平，此后INa通道失活，INa逐渐减小至终止。这一过程可记录为一个陡峭的升支，即动作电位0期。在膜去极化达到-30 mV时，瞬时外向电流（Ito）通道开始激活，K+快速外流，使膜电位在10 ms内由0期结束时的+30 mV迅速下降到0 mV左右。随后Ca2+通道打开，Ca2+缓慢而持久的内流，形成内向的L型钙电流。同时延迟整流钾电流（IK）随时间逐渐加强，抗衡ICa-L，并随钙通道失活使膜进一步复极，直至静息电位水平。

QT间期反映了心室的除极和复极。影响除极的因素（如INa通道的阻断）可影响心室除极，延长QRS时长，延长QT间期。而从J点到T波终点的JT段反映了心室复极，对于QT间期长度的影响更大。IK对于心室复极具有重要意义。根据激活速度，可将其分为快速延迟整流钾电流（IKr）和缓慢延迟整流钾电流（IKs）。当IK由于某种因素而减弱，心室复极时间即延长，表现为QT间期延长。在此情况下，内向电流即可能触发新的心室除极，引发室性心律失常。通常认为，TdP的发生与早后除极密切相关，即由于L型钙通道或钠通道开放，和（或）细胞内外的钠钙交换，产生内向电流并使跨膜电位达到阈电位水平，心室肌发生一次新的除极。当早后除极强度超过阈值，且发生的范围达到一定程度，即可产生异位搏动。通常，由于其他钾电流的代偿作用，IKs的异常并不会引发TdP，而IKr的阻断则会导致QT间期延长和TdP发生[2]。

心肌IKr由hERG通道控制，因而hERG的基因缺陷，或药物阻断hERG通道，均可导致长QT综合征，QT间期延长可以是先天性的，也可是获得性的。2013年，王军奎等[3]证明了D-索他洛尔可在中层细胞诱发早后除极和R on T室性期前收缩，引起TdP，并通过跨壁复极离散度的增加，形成跨室壁折返，使TdP得以维持。2017年，杨琳等[4]发现，磷酸肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶（Akt）信号转导通路，在药物致QT间期延长中起着重要作用。酪氨酸激酶抑制剂抑制下游PI3K/Akt信号转导通路，减小IKr、IKs和L型钙电流，但增大晚钠电流（INa-L），后者通过多种方式延长动作电位时程并诱发TdP。同时，典型的IKr阻断剂，如D-索他洛尔，亦可通过上述途径增大INa-L，进而增强IKr阻断剂的致心律失常作用。

1.2 心脏复极储备 1998年Roden首次提出了“复极储备”的概念，并将其描述为一种内源性的心脏自身对抗心律失常发生的能力。任何一种外向电流的减少或内向电流的增加均意味着复极储备降低，此时可不出现复极改变。如果其他因素改变了复极电流，则可诱发明显的QT间期改变乃至TdP。在复极储备下降时，心脏对致心律失常因子的敏感性提高，从而使影响心脏复极的药物具有更显著的致心律失常作用。引起心脏复极储备降低的因素，在很多情况下多与TdP的危险因素密切相关，在临床上应充分重视[5]。

2 与TdP发生有关的危险因素

2.1 药物在延长QT间期的药物（如奎尼丁、多非利特、索他洛尔）的暴露人群中，有1%~5%发生了TdP。而抗生素、抗精神病药物及其他有延长QT间期风险的非抗心律失常药物，诱发TdP的风险要低得多。值得注意的是，临床上这一部分药物的使用通常都应基于其利大于弊的考量，即对于某一特定疾病或症状的作用要远大于其延长QT间期的不良反应[2]。

抗心律失常药物，包括Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药物，均有诱发TdP的报道。其中以应用ⅠA类抗心律失常药物引起的TdP最为常见。早在1920年，就有患者在应用奎尼丁治疗中发生晕厥的报道。奎尼丁相关TdP的发生率在1.5%~8.1%间，伴有剂量依赖性的QT间期延长[6]。然而TdP患者血浆奎尼丁浓度常低于治疗量范围，动态测量心电图并不能预测TdP的发生[7]。由于其具有显著延长QT间期，诱发TdP等恶性心律失常的不良反应，临床已极少应用奎尼丁等ⅠA类抗心律失常药物。其他有报道诱发TdP的IA类抗心律失常药物有普鲁卡因胺、丙吡胺、氢化奎尼丁等[8]。

胺碘酮作为以Ⅲ类药作用为主的多通道阻滞剂，在多种心律失常的治疗中被广泛应用，而亦有因滴速过快或剂量过大而诱发TdP的报道。2013年，张晓星等[9]以体表心电图中的QTc间期为指标，观察24 h内持续应用胺碘酮注射液对心室肌复极的影响程度，以及在胺碘酮注射液用药期间是否发生与其相关的致心律失常作用，提示在24 h内应用胺碘酮注射液对住院患者的QTc间期无显著影响，但其QTc间期随用药时间增加而延长。2016年王敏等[10]报道了1例因胺碘酮滴注速度过快诱发的TdP。临床应制定个体化用药方案，减少不良反应的发生。

2013年，刘美等[11]报道了1例因应用伊布利特转复房颤而致TdP的病例。丹麦一项对于心律失常和应用多非利特致死率的调查研究（DIAMOND）中显示，多非利特的用量限定为500 μg 2/d，其诱发TdP的发生率降至1.7%，其中充血性心衰患者和近期发生过心肌梗死的患者，TdP的发生率各为3.3%和0.9%。根据Pubmed收录的相关综述性文章，应用多非利特的患者中，TdP的综合发生率约为2.4%[12]。其他Ⅲ类抗心律失常药物（如索他洛尔、阿齐利特、司美利特、艾生利特等）也有诱发TdP的报道。

以上提到的具有延长QT间期的药理作用的抗心律失常药物，如奎尼丁、多非利特、索他洛尔，在暴露组中诱发TdP的发病率约在1%~5%间[2]。而其他药物，如抗菌药物、抗精神病药物、抗组胺药物、阿片受体拮抗剂诱发TdP的概率则要低很多。全球约有3%的处方使用了具有潜在致心律失常性的药物[5]，因此非抗心律失常药物诱发TdP病例的绝对数值不容小觑。

WHO药物监测中心于1983~1999年共收到761例药物诱发TdP的报道[13]。诱发TdP的抗菌药物主要有红霉素、克拉霉素等大环内酯类抗菌药、克林霉素、氟喹诺酮类抗菌药及咪唑类抗真菌药（尤其是氟康唑）。其机制可能为通过选择性抑制IKr，延长动作电位，诱发早后除极，导致TdP[14]。同时，这些药物也是CYP3A4抑制剂，能够通过药物相互作用，增加其他延长QT间期的药物诱发TdP的风险[8]。

1993年，FDA公示了25例与应用特非那丁相关的TdP[15]，其中，6例患者有长期饮酒史或肝硬化病史，9例患者存在先天性长QT综合征等危险因素，11例患者应用了红霉素等抗菌药物。肝脏疾病及某些抗菌药物的使用通过CYP3A4途径抑制了特非那丁在肝脏的代谢，使体内特非那丁达到产生心脏毒性作用的浓度。存在其他危险因素的患者对此则更为敏感[8]。大剂量美沙酮与QT间期延长和TdP的发生密切联系。美沙酮导致的QT间期延长主要与其R构型有关，R构型的镇痛效力约为S构型的50倍。其机制可能是阻断了hERG通道[16]。对于给予美沙酮的患者，应密切关注其心电图表现及QT间期，在应用其他延长QT间期的药物（如CYP3A4抑制剂）或存在影响QT间期的其他因素（如低钾血症）时，应制定个体化治疗方案，谨慎用药。

Mohammed等[17]分析了270例与胃肠动力药西沙比利相关的TdP。西沙比利是人类hERG通道的强力阻断剂，在与CYP3A4抑制剂，如红霉素等抗菌药物合用时，发生TdP的风险较大。

2.2 遗传因素除hERG通道外，编码钠通道和通道亚基的基因突变亦可导致遗传性的长QT综合征。根据突变基因的不同，遗传性长QT综合征可分为常染色体显性遗传型（LQT1-LQT13）和常染色体隐性遗传型（JLN），其结果都可导致心脏复极时程延长，表现为QT间期延长。多数患者可不表现出临床症状，而对延长QT间期的药物则更为敏感，并更易于在其他危险因素下发生TdP。祝丽萍等[18]报道了1例先天性长QT间期综合征致TdP的患者，其QT间期＞500 ms，家族成员9人中6人有反复晕厥史，长QT间期者4人，QT间期438~464 ms。

2.3 疾病与生理状态除药物与遗传因素外，特定的基础疾病及生理状态对诱发QT间期延长也有促进作用。老年人aLQTs及TdP的发生率均要高于年轻人；存在低钾血症、低钙血症、低镁血症者，QT间期更易延长；患有心脏基础疾病（缺血性心脏病、已存在的心律失常、心力衰竭）和脑损伤（尤其是脑卒中）的患者发生QT间期延长的危险性上升；肝肾功能衰竭患者难以代谢药物，易导致某些药物在体内蓄积而产生心脏毒性作用[19]。此外，心动过缓及利尿剂的应用，也是QT间期延长及TdP的危险因素。

2.4 其他由于性激素对离子通道表达及功能具有特殊的调节作用，因此女性较男性拥有更长的QT间期，对引起QTc延长的药物更为敏感[15]。另外，由于西柚中含有呋喃香豆素，可通过CYP3A4途径被代谢为活性中间体，与CYP3A4的活性位点共价结合，导致CYP3A4不可逆的失活[20]。因此，在应用通过CYP3A4途径代谢的药物时，若同时食用西柚（一整只西柚或200 ml西柚汁），则易导致药物蓄积。对于上文提到的药物而言，则加大了其延长QT间期和诱发TdP的可能性。