金属支架联合腔道内抗肿瘤技术治疗恶性胆道梗阻的研究现状及进展

陈建建 姚远 周学良 焦德超 韩新巍

恶性胆道梗阻是由肿瘤浸润或转移引起胆道发生梗阻的一种胆道疾病，其临床表现为高胆红素血症、进行性黄疸、发热、呕吐、胆管扩张等。本病病因复杂，常见的病因包括胆囊癌、胆管癌、壶腹癌、胰腺癌以及各种腹部转移性肿瘤等。以胆管癌为例，其全球发病率整体呈上升趋势，在东亚地区更为显著[1-2]。尽管外科根治术是治愈本病的唯一方式，但是由于癌症发现时多处于晚期，肿瘤局部浸润严重，且肝功能储备能力较差，导致外科切除困难，仅10%～20%的患者适合手术切除[3]，切除术后3年和5年生存率分别仅为18%～52%和5%～31%[4]。对于无法手术切除的患者，支架置入被认为是首选的姑息治疗方式[5]。目前除了单纯置入胆道支架缓解症状之外，还有支架联合腔道内近距离放疗、腔道内消融、光动力治疗和药物洗脱支架等抗肿瘤技术，部分技术在临床的应用日趋成熟，现结合国内外最新文献，就恶性胆道梗阻介入治疗现状及进展进行综述。

一、胆道支架植入术

对于无法手术的恶性胆道梗阻晚期患者，支架植入是一种有效的姑息性治疗手段，目前支架植入的方式主要包括经内镜植入或经皮肝穿刺植入[6]，前者常用，而后者主要用于晚期胆道完全梗阻或者经内镜治疗无效时。与单纯的经皮经肝胆管引流术（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）相比，胆道支架置入术可以避免引流管发生移位，减少胆道感染，胆汁流动更符合生理特点，术后消化功能紊乱发生率低，患者生活质量更高。对于远端恶性胆道梗阻，胆道支架成功置入率大约为90%～95%，且手术成功率高于肝门处梗阻[7]。

胆道金属支架可分为裸支架和覆膜支架。裸支架主要由镍钛合金、不锈钢、钴基合金或镍钛（镍钛合金）等制成，并采用金属丝网设计；根据支架的作用特点可分为自膨式支架和球囊扩张式支架，临床应用最多的是自膨式金属支架。覆膜支架是在支架表面覆上一层有机薄膜，用以抑制肿瘤通过金属丝网向内生长。覆膜的主要材质是聚氨酯、硅树脂或聚四氟乙烯。覆膜支架分为完全覆膜支架（覆膜完全覆盖支架）和部分覆膜支架（支架末端未覆盖）。由于存在覆膜在递送释放支架过程中被损坏或由于十二指肠和胃液的反流而降解的可能，覆膜的长期耐久性是很重要的问题[8]。覆膜金属支架的其他潜在问题包括胆汁结垢，支架移位，胆囊管、胰管或胆管侧支的阻塞。文献报道覆膜和未覆膜金属支架的累积通畅率、总体生存率以及不良事件发生率（如胰腺炎、胆囊炎）等无显著差异，但覆膜支架似乎更易发生移位[9-10]。

二、胆道支架联合其他腔内抗肿瘤技术

虽然支架植入作为恶性胆道梗阻晚期患者主要的姑息性治疗措施，在缓解临床症状方面有一定的效果，但是支架植入对肿瘤本身并无疗效，并且由于肿瘤的进展对支架的通畅性亦造成了很大的挑战。基于此，目前一些临床研究努力将支架与其他抗肿瘤技术结合起来，充分发挥胆道支架的开通胆道引流作用和其他相关技术的抗肿瘤作用，双管齐下，以提高胆道通畅期，改善患者生存质量。目前常见的与胆道支架联合的腔内抗肿瘤技术主要包括：腔内近距离放疗、药物洗脱支架（drug-eluting stents，DES）、腔内消融及光动力治疗（photodynamic therapy，PDT）等。

1.胆道支架联合腔内近距离放疗

腔内近距离放疗按照核素的半衰期以及植入时间长短可分为暂时性腔内放疗和永久性腔内放疗，前者以192Ir为主，后者以125I为主。192Ir主要通过后装机治疗，照射范围驻留点1 cm最强，其强度随距离渐远而衰减，在驻留点2 cm处照射作用几乎消失[11]。加之需要反复腔道内操作，易于感染，现已少用。而125I粒子是一种低剂量放射源，半衰期为59.6 d，便于储存，可持续发射γ射线照射处于增殖期的肿瘤细胞，低剂量、连续辐射可改变肿瘤的免疫表型而减少肿瘤转移发生[12]。在过去的几十年中，125I粒子近距离放射治疗已成功用于治疗前列腺癌、胰腺癌和肺癌等恶性肿瘤[13-15]。

Chen等[16]在2012年报道支架联合125I粒子链治疗恶性胆道梗阻能有效延长胆道支架通畅期，平均支架通畅时间为10.2月，明显大于金属支架组（7.2月），差异有统计学意义（P=0.032）。东南大学附属中大医院研发了分体套叠式胆道内照射支架，陈旭等[17]于2012年报道实验犬胆总管内照射支架植入可行、安全，仅对犬胆管及其周围的正常脏器组织造成轻微损伤。郭金和等[18]于2011年报道将该支架初步用于12例恶性胆道梗阻患者，中位生存期7.4个月，胆管内照射支架初步临床应用可行、安全、有效。Zhu等[19]于2012年报道胆道内照射支架的单中心随机对照试验，纳入23例恶性胆道梗阻患者，内照射支架组的中位生存期和平均总生存期均高于单纯金属支架组（7.4个月vs.2.5个月，8.03个月vs.3.36 个月，P＜0.05）。内照射支架组 3、6、12个月的支架通畅率亦显著高于单纯金属支架组（分别为 91.7%vs.36.4%，58.3%vs.9.1%，8.3%vs.0%）；Zhu等[20]又于2018年报道胆道内照射支架多中心随机对照试验，结果显示内照射支架组的支架通畅时间第一四分位数（当25%的患者出现支架再狭窄时）为212 d，远高于单纯金属支架组的104 d，内照射支架组的支架再狭窄率显著降低，生存时间更长，且两组的技术成功率无显著差异。可见与胆道金属支架相比，胆道内照射支架可以显著改善恶性胆道梗阻患者的胆道通畅率和总体生存率。

2.药物洗脱支架（DES）

DES也可称为药物释放支架，其通过支架表面的聚合物携带药物，植入血管或其他人体腔道内的病变部位，药物自聚合物表面以洗脱方式释放而发挥生物效应。DES分为血管性和非血管性，非血管性DES的首次报道是Lee等[21]于1998年将DES用于21例无法切除的食管癌患者。

目前在恶性胆道梗阻方面研究较多的是紫杉醇洗脱支架，也有文献报将道丝裂霉素C药物洗脱支架[22]和曲安奈德胆管洗脱支架[23]用于良性胆道狭窄。Lee等[24]通过内窥镜将紫杉醇洗脱覆膜金属支架置入实验犬胆管中，通过组织学检查分析组织反应来评估其安全性，未见明显的技术并发症，而支架释放的局部药物可导致显著的组织学变化。而Song等[25]2011年报道的一项前瞻性试验研究表明，对于远端恶性胆道梗阻患者，紫杉醇洗脱支架和常规覆膜支架的支架通畅持续时间和患者存活时间无显著差异。Jang等[26]使用一种新的含有Pluronic膜的紫杉醇洗脱胆管支架对实验猪进行可行性和安全性研究，结果显示含有10%Pluronic F-127的新型紫杉醇洗脱支架是安全的，可提供更好的局部药物释放浓度。由此可见，紫杉醇缓释胆道支架临床应用的安全性和有效性还存在一定的争议，尚缺乏大样本研究的评估。但是DES为恶性胆道梗阻的治疗提供了新的思路，还需要在支架设计、化疗药物的选择及药物释放机制等方面进一步研究。

3.胆道支架联合腔内消融

肿瘤的消融具有微创、疗效确切、重复性好等优点，近年来用于实体肿瘤的治疗已经趋于成熟。肿瘤消融术主要包括微波消融术（MFA）、射频消融术（RFA）和纳米刀消融。MFA和RFA属于热消融，纳米刀消融是近年来应用于临床的一种特殊消融方式[27]，胆道腔内消融以RFA应用居多[28]。胆道消融可通过经皮穿刺胆道或内镜方式，先对肿瘤部位进行局部RFA治疗，再植入支架；对胆道引流术后再狭窄胆道或支架内肿瘤堵塞再次进行局部消融，以延长患者胆道和支架的通畅时间[29-30]。

RFA是一种通过高频交变电磁电流产生热能，使组织发生凝固性坏死的技术。Steel等[31]于2011年首次报道了经内镜逆行性胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）引导胆道腔内消融结合支架植入治疗无法手术恶性胆道梗阻的安全性和有效性。Mizandari等[32]对134例不可手术的恶性胆道或胰管梗阻患者先行导管引流，然后进行腔内RFA，最后植入金属支架，结果显示130例（97.01%）技术成功，124例（92.5%）临床效果满意，表明对于恶性胆道或胰管阻塞，经皮腔内RFA结合金属支架置入术是一种安全、有效的治疗方法，可提高此类晚期癌症患者的生存率。有研究认为RFA可能具有间接诱发抗肿瘤作用，如促使T淋巴细胞活化或局部炎症反应的刺激[33]。RFA治疗恶性胆道梗阻相对安全，有文献报道进行胆道RFA后，50%的患者会出现疼痛，但常常是自限性的，需要干预的感染性并发症包括胆管炎、败血症和急性胆囊炎[34-35]。

不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE）是一种新的非热消融技术，它通过基于脉冲直流电流改变细胞膜的通透性来触发细胞死亡，并破坏脂质双层的完整性，使分子能够通过细胞膜[36]。IRE可在微秒至毫秒范围内诱导组织坏死，而常规消融技术需要30分钟至数小时，且消融和未消融区域之间界限分明。基于以上特点，IRE可能是以往常规消融具有挑战性的肿瘤（如肝门、胆囊、胆管、胰管和输尿管部位肿癌）有效的治疗选择[36]。Ueshima等[37]开展的动物实验表明腔内导管引导的IRE对于正常猪胆总管的全层消融是可行和安全的，在治疗后1周内不影响管腔通畅。Martin等[38]研究表明对于晚期肝门区胆管癌患者，通过对肿瘤IRE可安全地实现胆汁减压，并允许长时间移除经皮肝穿胆管引流管（平均305 d，范围92～458 d），可增加患者不带管时间以提高整体生活质量。

4.胆道支架联合PDT

PDT是一种用于治疗对常规肿瘤治疗具有抵抗性的新型疗法。PDT通过静脉注射光敏药物后，光敏药物可以选择性聚集于肿瘤区，然后经内窥镜或介入经皮穿刺等方式将光施加到瘤床，光敏药物活化发生光化学反应，产生氧自由基导致癌细胞死亡和肿瘤血栓形成[39]。Lee等[39]的回顾性研究对比分析了PDT联合支架与单纯支架治疗难以手术的肝门区胆管癌的疗效，结果显示PDT联合支架组的支架通畅时间为（244±66）d，远高于单纯支架组的（177±45）d，差异有统计学意义（P=0.002）；PDT 联合支架组的中位生存时间也高于单纯支架组[（356±213）dvs.（230±73）d，P=0.006]，两组的早期并发症发生率无明显差异（PDT组17%，对照组13%），表明单次PDT后联合金属支架植入治疗难以手术的肝门区胆管癌是安全的，并发症发生率也处于可接受范围，并显著延长支架通畅性。最近的一项系统评价表明对于不可切除的胆管癌，PDT联合胆道支架植入的生存期比仅行胆道支架植入的生存期明显延长（413 dvs.183 d），可见在无法切除的胆管癌的姑息治疗中，PDT联合胆道支架植入似乎明显优于单纯的胆道支架植入，PDT可作为此类患者胆道支架植入术的辅助治疗手段[40]。常规的PDT治疗需要全身静脉注射光敏剂，Bae等[41]设计了光敏剂嵌入式自膨式金属支架（PDT支架），可以对胆管癌进行可重复的光动力治疗而无需全身注射光敏剂，PDT支架维持其光动力活性至少2个月，这意味着在支架植入后可以进行多次内镜下的PDT。

三、小结

对于恶性胆道梗阻，最常见的致病原因是肝门区胆管癌，患者就诊时多处于晚期，难以手术，只能行姑息性治疗。目前胆道支架植入术是首选的姑息性治疗方法，但是支架置入后，由于肿瘤的进展、肉芽组织的增生以及胆泥沉积等原因，支架容易狭窄，严重影响引流效果。针对支架狭窄，目前的选择是将支架植入术与局部抗肿瘤技术相结合，这些技术包括近距离放疗、药物洗脱支架、腔内消融、光动力治疗等，目前常用的技术包括近距离放疗和腔内消融。对于药物洗脱支架，目前报道较多的是紫杉醇洗脱支架，但其支架通畅持续时间和患者存活时间并不优于常规的覆膜支架，其临床疗效有待进一步验证，此外还需在支架设计、化疗药物的选择以及药物释放机制等方面着力研究。光动力治疗具有较好的应用前景，特别是光敏剂嵌入式自膨胀金属支架，但目前处于初步临床应用阶段，未来还需进一步大样本开展临床研究。