体素内不相干运动的扩散加权像在肾病中的研究进展

黄晓霞 叶裕丰张徐雯 黄晨 冯惠岗黄益 陈汉威

扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）的理论基础为高斯扩散理论，其采用梯度磁场自旋回波技术成像检测活体组织的水分子弥散状态，间接反映兴趣区内组织微观结构的变化及特质，是一种可同时行功能和定性诊断的功能成像技术。而且，其采用单指数模型获得参数标准，由此标准计算出的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）可量化组织内水分子的扩散程度，大大扩大了此技术在临床工作中的应用范围，尤其在中枢神经系统病变和腹腔脏器病变的评估中应用较为广泛。然而，生物系统中微循环毛细血管灌注的扩散障碍物使组织内水分子的分散模式远比自由水复杂，水分子的位移一定程度地偏离高斯分布而不符合单指数模型，因而在临床诊断中具有一定的局限性。鉴于此，Le等[1]于1986年初次提出了可将微循环灌注而来的假性扩散和水分子的真性扩散两种成分分离，计算出各自的血流灌注和量化扩散运动信息，这里参照了体素内不相干运动成像（intravoxel incoherent motion，IVIM）的双指数模型，刚好弥补了DWI的不足，因此能更精确地说明体素内的运动。随着磁共振成像（MRI）技术的发展及对病变结构微循环的深入研究，IVIM-DWI成为当前的研究热点。IVIM现象多存在于肾脏、肝脏、肌肉组织、前列腺、胰腺等血供丰富的组织。本文主要对IVIM-DWI的基本原理及其在肾脏疾病的应用研究进行综述。

一、DWI成像的基本原理

由于DWI对生物组织中水分子的随机热运动具有高敏感性，使其成为当前仅能在人体检测水分子运动的MRI成像方法。水分子以高斯分布的形式在特定时间内扩散中产生位移运动，此基于布朗运动理论。因此在对活体组织扫描中，当让方向与强度均对称的扩散敏感梯度场加入到自旋回波序列180°射频脉冲的前后，可形成质子的去相位和相位重聚，相位不能重聚的质子削弱了信号的传递，DWI信号随之改变。DWI根据定量参数ADC检测生物组织内水分子的扩散状况，理想情况下ADC基于单指数模型，即 Sb/S0=exp（-b×ADC），其中 b 为弥散敏感梯度值，Sb和S0分别为施加扩散梯度及不施加弥散敏感梯度时的信号强度大小[2]。但是活体组织内存在局部组织特异结构和病变区域特殊细胞形态，组织信号的衰减实际上并不呈单指数方式。倘若使用单指数模型，其获得参数标准ADC值往往偏高，这是由于ADC值同时存在水分子的运动和血流灌注信息。传统DWI主要应用于脑梗死急性期、脑占位性病变等中枢神经系统病变的诊断，但在腹部脏器中的临床应用中正处于摸索阶段。因此，鉴于单指数模型所测得的ADC值在临床上由于无法鉴别生物组织的弥散和灌注，具有一定局限性。

二、IVIM-DWI成像的基本原理

鉴于传统DWI的局限性，使非高斯扩散模型的提出得到了重视。Le等[1]首先发现了IVIM，即在单个回波点的图像采集中观察单体素内水分子的微观运动。磁共振软硬件技术逐步的发展为研究者们对双指数模型的深入研究提供了平台，利用IVIM多b值DWI可以对水分子扩散运动和微循环血流灌注两种成分进行量化分析，即Sb/S0=fexp（-bD*）+（1-f）exp（-bD），D*值为快速扩散系数，D 值为慢速弥散系数，单位均为mm2/s，前者代表体素内血流灌注导致的相位不相干运动，即灌注相关的扩散运动，后者代表纯的水分子扩散运动；f值为灌注分数，代表体素微循环灌注效应与总扩散效应的体积比。上述公式充分表达了双指数模型可同时包含慢速和快速两种运动成分，通过改变b值进行扫描，可获得不同需求的参数信息，因此可比传统单指数模型更全面、更准确地评价活体组织水分子弥散的情况。在临床应用中，部分学者经验性认为，由于公式中D*值显著大于D值（几十个数量级），采用较低 b值（＜200 s/mm2）和高 b值（≥200 s/mm2）可反映纯水分子的真实扩散运动和毛细血管的微循环灌注效应[3]。

目前多种疾病均可用IVIM来诊断评估，其对肿瘤医治反应评估以及肿瘤的良恶性辨别具有很好的应用价值，对肝脏、肾脏等存在IVIM征象的脏器是研究热点。肾的各项生理功能均依赖于水，而且肾脏本身血流丰富，非常适合使用IVIM扫描。

三、正常肾脏的IVIM成像表现

MRI不仅可以反映肾脏形态学特征，而且在没有外源对比剂的情况下仍可提供血氧供应、灌注、扩散等分肾功能信息。IVIM使用多个低b值来采集组织内容及图像信息，可量化区分活体组织的灌注和弥散两种运动成分，从分子水平为肾脏功能和组织病变提供了一种新的检测手段，在临床运用上起重要作用。Yamada等[4]于1990年首次对腹部各脏器采用IVIM技术扫描，并测得肝、胆囊和肾的ADC值、D slow值和f值，结果显示包括肾脏在内的实性脏器的ADC值明显高于D slow值，提示IVIM成像中ADC值能准确地评估肾组织水分子的扩散状况，而D slow值和f值仅适用于肝脏的组织评价。肾皮质的灌注血流需要肾血流量的94%提供（其中髓质占10%[5]），致使髓质ADC值低于皮质。Bane等[6]分别对皮质和髓质的各项参数进行测量，发现两者的ADC值、D fast值、f p值存在差异，根据其差异性可更加精确了解肾脏不同功能区的生理病理学改变。曲丽洁等[7]采集27例健康人的IVIM检查结果，然后根据各参数图像基本可辨识出皮质和髓质，并能测得各自的ADC值、D fast值、D slow值、f p值，发现髓质的ADC值、D slow值均明显低于皮质，由于髓质小管内水分子运输活跃和液体高流量等原因，使髓质的D fast值高于皮质。然而，有些文献报道IVIM参数测量存在较大差异，指示其测量的稳定性不高。Sigmund等[8]研究表明ADC值、D slow值、f p值测量稳定性较优良，但D fast值测量稳定性则一般，考虑是低b值（b≤100 s/mm2）灌注产生的参数图像信噪比偏低而导致测量数值的标准差较大影响测量的一致性。Kob等[9]提出IVIM各相关灌注参数大小及其稳定性与b值的数目、分布、参数拟合模型、图像数据分析软件均有关，当b值不影响各参数测量的变化时，需要它足够多且分布恰当，但b值分布数量增多会延长扫描时间，不适合临床实际应用，因此行IVIM扫描时取6~8个b值即可保证灌注参数的准确度，当设置低b值时至少需要4个b值。部分文献提出设置D fast值×f p这个乘积参数较单纯测量D fast值和f p值具有更高的稳定性[6，10]。研究正常肾脏IVIM参数指标的变化特点，能为研究肾脏功能、肿瘤等提供原始的基础对照材料，有助于进一步挖掘肾脏IVIM灌注参数的临床价值。

四、IVIM在慢性肾脏病肾功能评估中的应用研究

阐明肾脏的各项IVIM参数为间接评价肾功能提供简单、可靠、准确而又敏感的方法，能一定程度上指导分析慢性肾脏病（CKD）患者的肾功能损害程度。Ichikawa等[11]对因CKD导致肾功能不全的肾脏进行IVIM参数的采集，发现随着CKD病情的进展，肌酐清除率的降低，肾脏灌注程度明显减弱，可影响肾皮质中水分子的弥散，而IVIM参数能有效表现出这种差异，因此，肾功能衰竭的过程可以观察到无创和早期，可以避免使用造影剂。Mao等[12]进行了临床试验，设置了CKD患者组和健康对照组，结果发现CKD患者组肾脏的全部IVIM参数均显著低于健康对照组，且CKD患者组的D值和f值分别与24 h尿蛋白和血清肌酐水平呈负相关，其中D*值和24 h尿蛋白也呈负相关；所有IVIM参数与组织病理学纤维化程度呈负相关，与肾小球滤过率呈正关。Deux等[13]在研究镰状细胞性肾病的病理生理过程中也提出，IVIM-DWI在评估肾血氧饱和度和检测血管闭塞危象期间出现的组织灌注和细胞完整性的潜在变化方面有重要价值。Bane等[6]对30例肝脏患者进行增强MRI和IVIM-DWI检查，将增强MRI数据通过拟合三室模型计算出肾小球滤过率（GFR）、肾皮质和肾髓质血流量（RPF）、血管和肾小管以及整个肾脏的平均通过时间（MTT）三个指标，并与各个IVIM参数进行相关分析，发现GFR与D值和ADC值呈弱相关，RPF与灌注分数、ADC值也呈弱相关，MTT与皮质D*值和D*×灌注分数值呈负相关，因此可推断肾IVIM-DWI与DCEMRI进行功能测量可能是互补的。李琼等[14]采用双指数模型对CKD进行研究，将CKD患者分为轻度和重度两组，另外设置正常对照组，结果发现三组肾皮髓质的ADC slow值和f fast值均有明显差异，损害程度与ADC slow值和f fast值呈负相关，且CKD患者的皮髓质ADC slow值和髓质f fast值均与肾小球滤过率呈正相关，提示皮髓质ADC slow值和髓质f fast值可以部分显现CKD患者的情况，而肾脏血流微循环灌注及水分子扩散运动的情况可以通过IVIM反应出来。Ebrahimi等[15]通过建立猪的相关模型，先人为造成猪的肾动脉狭窄，导致猪的肾前性肾功能不全，引起肾皮质和髓质的纤维化，经IVIM扫描发现ADC、D值与肾脏纤维化有明显的相关性，因此可认为IVIM能检测到肾动脉狭窄后肾脏功能和结构的微小改变。Liang等[16]采用IVIM技术在大鼠模型上评估对比剂诱导的急性肾损伤的病理生理过程，提出三点结论：IVIM可单独量化肾脏扩散和灌注，如肾脏出现病理生理学改变，IVIM可提供有用的生物标志物，IVIM可用于监测接受对比剂诱导的急性肾损伤的病理生理学进展。Yan等[17]研究证实，早期肾脏灌注的增减可由灌注相关参数提示，通过IVIM可尽早发现和治疗肾功能衰竭。

五、IVIM对糖尿病（DM）患者肾脏功能的评价作用

IVIM-DWI的特色之一是无创地对DM患者肾脏功能进行评估。俞璐[18]认为在DM肾脏损害的初期，糖尿病肾病（DN）皮质的f值、D值及D*值均大于健康肾组织，这是因为肾小球血浆流量增加，导致灌注压升高，自由水分子扩散增多。Chen等[19]选取52例DM患者，根据微量蛋白尿分为无肾病DM组和DN，结果显示DN组皮质和髓质的D值和f值均低于DM组，皮质f值对DN的诊断效率达0.817，截点值为0.205，提示IVIM能反映早期DN患者的灌注和扩散异常情况。Feng等[20]研究发现肾皮质和髓质的D值与微量白蛋白尿介于30~300mg/g的糖尿病患者的微量白蛋白尿呈负相关，而微量白蛋白尿不随IVIM参数的变化而变化。Yan等[21]使用链脲佐菌素诱导糖尿病小鼠模型产生早期肾脏纤维化，提出肾皮质部分各向异性能早期识别并评估DN的治疗效果。

六、IVIM在肾脏良恶性肿瘤鉴别诊断中的应用

IVIM在对肾肿瘤进行无创性检测方面发挥着重要作用，尤其是产生于肾近曲小管上皮的异型细胞，其病理特征为实性病灶内含丰富的血窦组织，肿瘤细胞实性排列，可利用IVIM评估肿瘤的微血管循环。对于肾肿瘤来说，DWI信号呈衰减情况为多，这主要是由于肿瘤细胞的增生压迫了正常的肾组织，还有肿瘤细胞核的异形性、细胞质的组成不同造成不同扩散率和微循环灌注现象。

Chandarana等[2]对31个肾脏病灶应用IVIM和增强MRI扫描，结果表明IVIM更能准确地鉴别强化和非强化病灶；此外还发现f值在强化病灶中升高明显，当f值取13%（此为临界值）时，对强化与非强化病灶鉴别的特异度和敏感度分别为93.8%、93.3%，提示观察f值的转变可以提示病灶的强化情况。Chandarana等[22]用IVIM对各种类型的肾癌进行扫描，并评估体内非相干运动（灌注分数，fp）和动态对比增强MRI指标之间的一致性，发现尽管与组织扩散系数（Dt）或ADC比较，fp可以提高对肾透明细胞癌的诊断率，但fp和Dt的组合具有更高的准确度；fp和Dt的组合对肾嫌色细胞癌和肾透明细胞癌的诊断正确率达86.5%，对囊性肾癌和肾乳头状癌的诊断正确率达100%；fp与60秒钆浓度曲线下累积初始面积（CLAUC60）之间存在显著相关性。因此Chandarana等[22]认为通过IVIM技术可以在不使用造影剂的情况下评估肿瘤血管的程度，以避免对比剂引起的毒性风险。

Gaing等[23]研究发现IVIM参数的平均值和直方图分布能鉴别乳头状细胞癌、透明细胞癌、嗜酸性粒细胞癌和血管平滑肌脂肪瘤等多种肾肿瘤及其亚型。Rheinheimer等[10]在双指数模型中采用不同b值采集数据用于区分肾肿瘤的组织学特征，结果示正常肾实质的ADC值和ADC slow值均较肾透明细胞癌低，而f fast值无明显差别；而非透明细胞肾癌的f fast值低于肾透明细胞癌；ADC slow值对良恶性肿瘤鉴别效力较高，且联合f fast值有助于对透明细胞肾癌进行病理分级。杨国美[24]指出IVIM中ADC fast和f值反映了组织的微循环灌注情况，其中f值在鉴别肿瘤类型方面有突出的优势。Zhu等[25]选取107例经病理证实的肾透明细胞癌患者，使用IVIM参数对其肾透明细胞癌进行分级，发现肾透明细胞癌高低等级与D值、D*值呈负相关，与f值呈正相关；D值对肾透明细胞癌高低等级的诊断敏感度为82.0%，特异度为90.8%；D*值的诊断敏感度为80.7%；f值的诊断敏感度为90.8%，特异度为82.6%。Li等[26]研究认为D值的差别可以区分肾错构瘤和肾透明或非透明细胞性肾癌；非透明细胞性肾癌和肾错构瘤的鉴别也可以用D*值来评估。Ding等[27]也发现ADC值和D值均能准确地区分非透明细胞肾癌和脂肪匮乏性的血管平滑肌脂肪瘤，但IVIM中的各项参数均优于DWI-ADC。IVIM不仅可以为鉴别肾脏良恶性肿瘤提供影像学依据，而且可以对肿瘤的病理分级提供参考价值。Pan等[28]对肾肿瘤、正常肾脏皮髓质的IVIM数据采集的可重复性进行研究，发现ADC值和D值的稳定性较优，f值稳定性良好，而D*值则较差，其认为使用IVIM评价肿瘤微灌注的可靠性有待提高。

七、IVIM在肾移植术后早期移植肾灌注及扩散功能评估中的应用

Thoeny等[29]前瞻性地评估扩散加权（DW）和血液氧合水平依赖（BOLD）MRI在肾移植患者中的可行性和可重复性，并与健康自体肾脏患者的这些特征比较，发现 ADC（tot）、ADC（D）和 R2* 为受试者皮质和髓质数据中的低变异系数，而受试者内部变异系数高于灌注分数（延髓：15.1%；皮质：8.6%），所以其认为血清肌酐浓度与扩散和灌注指数有一定的相关性。Rheinheimer等[30]招募37例肾移植患者和30例健康肾患者，采用IVIM模型计算ADC值、f值和D值，将冷缺血时间（CIT）分层的同种异体移植物的参数，以评估使用IVIM衍生参数的肾同种异体移植物的CIT对扩散和灌注的影响，发现健康肾组的D值、ADC值和f值均显著高于移植肾组，而长CIT组的扩散参数明显比短CIT组较低，提示以ADC值为主的扩散参数取决于移植肾的CIT，它代表同种异体移植肾的功能变化。因此，IVIM扩散参数对指导移植肾患者的治疗有帮助并可用于移植肾的随访。Wypych-Klunder等[31]通过对比研究发现当b=1000时，肾皮质的ADC测量值意义最大，因其与eGFR的相关性最强。Faletti等[32]招募24例临床疑似急性肾盂肾炎（APN）肾移植患者进行MRI筛查，结果示健康肾实质和急性期APN病灶的ADC差异显著，在1个月的随访中，急性期APN病灶的ADC值明显低于慢性期，表明ADC值是诊断和监测移植肾中APN病灶的可靠参数，对患者管理有重要意义。

八、IVIM在肾脏扫描中的不足和展望

目前处于初步阶段的IVIM在技术方面仍存在不足，例如：如何避免肠蠕动及呼吸运动的影响，如何保持门控技术的重复性和稳定性，更值得重视的是b值的分布和选择，原则上b值取的越多，所获得的信息越丰富，数据的准确性越高，但b值数值的增加也同时增加了扫描时长，因此无法确定哪个数值量的b值会导致各研究结果存在差异。此外，IVIM还存在其他技术性的问题，如在低b值中如何稳定地测量组织信号衰减情况。

IVIM能更精确、周全地反映水分子扩散信息和病变组织微循环灌注情况，比普通单指数模型可以展现组织异质性，反映组织病理生理学的微观改变，有助于对腹部良、恶性病变的定性和鉴别诊断。随着对序列种类的更多研究，IVIM将在临床运用上发挥着重要的作用。