伊布替尼联合化疗治疗复发难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤二例及文献复习

张志坚 傅华睿 杨 杨 何静松

原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一种罕见的结外侵袭性非霍奇金淋巴瘤，该病多发于脑、脊髓、眼或软脑膜，占脑部肿瘤2%～4%，占结外淋巴瘤4%～6%。2017 年8 月，B 细胞受体（B-cell receptor，BCR）通路抑制剂伊布替尼在国内上市，主要应用于慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤，根据其作用机制，对所有B 淋巴细胞来源肿瘤均有治疗作用。浙江大学医学院附属第一医院血液科以伊布替尼联合化疗治疗复发难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤二例，现将病例诊治情况报道如下，并对相关文献进行复习。

1 病例资料

例1，女，54 岁，2016 年12 月起不自主流涎，头颅MR 提示左侧颞顶叶占位伴水肿，颅内肿物活检，病理提示为弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large Bcell lymphoma，DLBCL）。免疫组化：CD20+、CD79a-、bcl-2-、bcl-6-、PAX-5-、CD2 部分+、CD3 部分+、ki-67约70%+。PET/CT 提示左侧额顶叶及左侧颞叶见大片不规则低密度影，FDG 代谢相对减低，考虑术后改变；左侧额顶叶白质区局部似见短条样稍高密度影，FDG 代谢异常增高，考虑术后改变或有活性肿瘤组织，余全身（包括脑）PET 显像未见FDG 代谢明显异常增高灶。体检提示美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group，ECOG）评分1 分，未发现淋巴瘤中枢外累及病灶。骨髓检查无殊，脑脊液蛋白升高，未见淋巴瘤细胞，血乳酸脱氢酶正常。诊断：原发性中枢神经系统淋巴瘤，DLBCL，国际结外淋巴瘤研究组（international extranodal lymphoma study group，IELSG）评分[1]2 分。2017 年1 月14 日起予利妥昔单抗（rituximab，R）+大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）+替莫唑胺（temozolomide，TMZ）治疗6 个疗程，具体剂量：利妥昔单抗375mg/m2d1、甲氨蝶呤3.5g/m2d2，替莫唑胺150mg/m2d3-7（第一疗程100mg/m2），每21 天化疗1 次。期间辅以腰穿并鞘注阿糖胞苷50mg 联合地塞米松5mg。2017 年6 月起予院外每个月1 次口服替莫唑胺150mg/m2×5 天维持治疗。2017年12 月患者出现头胀痛、双眼胀痛，并逐渐出现意识模糊、进食困难，头颅CT 提示右侧额颞顶叶大面积水肿，中线结构明显左移，经脱水处理并联合地塞米松治疗后症状好转后再次入院。2017 年12 月29日查头颅MR 提示右侧颞顶叶及左额叶淋巴瘤。行腰穿脑脊液提示蛋白偏高，未见淋巴瘤细胞。2017 年12 月29 日起予伊布替尼560mg 每天1 次口服治疗。15 天后，患者视物模糊等症状好转，复查头颅MR 提示右侧颞顶叶及左额叶淋巴瘤，较治疗前病灶范围缩小。后续予减剂量DA-TEDDi-R 方案[2]治疗，具体为伊布替尼560mg 每天1 次口服，利妥昔单抗375mg/m2d1、替莫唑胺160mg d2-5、依托泊苷50mg d2-5、脂质体阿霉素50mg d2、地塞米松15mg d1-5，化疗后患者原发病稳定，出院后继续伊布替尼维持治疗。化疗结束2 周后患者出现重症肺炎，胸部CT 提示病毒性首先考虑，暂停伊布替尼治疗，经气管插管呼吸机辅助，并抗病毒，抗细菌及预防真菌感染治疗1 周后好转。但15 天后患者再次出现发热伴胸闷气促，1 周后迅速进展至呼吸功能衰竭，后死于感染性休克。

例2，男，57 岁，2017 年10 月起头晕、呕吐伴行走不稳，头颅CT 提示两侧侧脑室体部及右侧桥脑小脑脚不规则团块影，头颅侧脑室活检术，病理提示为弥漫大B 细胞淋巴瘤，ABC 型，免疫组化：CD3-、CD20+、CD79a+、bcl-2+、bcl-6+、ki-67 90%+、CD10-、MUM-1+、c-myc+、CD21-、CD23-、CD5-、cyclinD1-、EBER-。FISH:MYC 基因重排阴性；BCL6 基因重排阳性；IGH/BCL2 易位阴性。入院后体检及CT检查未发现淋巴瘤中枢外累及病灶，ECOG 评分4分，脑脊液检查蛋白阳性，未发现淋巴瘤细胞，骨髓检查未见明显异常，血乳酸脱氢酶正常。诊断：原发性中枢神经系统淋巴瘤，non-GCB 型，IELSG 评分3分。2017 年11 月22 日予利妥昔单抗375mg/m2d1、甲氨蝶呤3.5g/m2d2 联合阿糖胞苷1.5g/m2q12h d3-4 化疗，化疗后出现IV 度骨髓抑制、间质性肺炎。随后予甲氨蝶呤3.5g/m2化疗2 个疗程。末次化疗后10 天左右患者出现昏睡、定向障碍及大小便失禁，考虑疾病进展。2018 年2 月27 日予DA-TEDDi-R 方案治疗。伊布替尼起始剂量为420mg 每天1 次口服，因为患者同时接受伏立康唑口服抗真菌治疗，15 天后予利妥昔单抗375mg/m2d1，替莫唑胺180mg d2-5、依托泊苷85mg d2-5、脂质体阿霉素50mg d2、地塞米松18mg d1-5 治疗。在前期口服伊布替尼1 周后，患者神志逐渐转清，在家人协助下大小便，并能逐渐下床辅助下行走。患者后续接受DA-TEDDi-R治疗2 个疗程。2018 年5 月随访示原发病灶明显缩小，疾病评估为部分缓解。后因患者个人意愿予伊布替尼单药560mg 每天1 次口服维持治疗。

2 讨 论

原发性中枢神经系统淋巴瘤是一类罕见的结外非霍奇金淋巴瘤，其病理类型90%～95%为弥漫大B细胞型，另有Burkitt 或边缘区淋巴瘤各为3%～5%，T淋巴细胞来源2%～3%。中枢神经系统的DLBCL 在细胞生物学中存在一定的差异。文献报道，与其他中枢神经系统外的DLBCL 相比，B 细胞受体信号通路以及其下游NF-κB 通路的频发突变更为常见，主要为MYD88 和CD79B，提示该信号通路是PCNSL 疾病持续存在的关键[2]。另外，尚有染色体9p24.1（PDL1/PD-L2）基因拷贝数扩增，提示该病的发生发展与免疫逃逸密切相关[3]。很遗憾，本文二例患者均未检测相应的分子学改变。

既往多采用针对DLBCL 的CHOP 样方案化疗，但疗效不佳，即使加用利妥昔单抗，疗效改善仍有限，这与利妥昔单抗等药物对血脑屏障的低通透性而不能直达中枢病灶有关[4]。甲氨蝶呤、阿糖胞苷属于中等通透性药物，在大剂量给药，或通过药物鞘内注射、病灶直接注射时在颅内能达到有效浓度。有内科医生尝试予鞘内注射利妥昔单抗及甲氨蝶呤获得一定的疗效[5]。高通透性药物如替莫唑胺、糖皮质激素等，则常规剂量的使用就可以抵达中枢。以上药物联合使用，一定程度上改善患者的疗效，但总体效果并不令人满意，患者总生存（overall survival，OS）不超过36 个月[6]。本文第一例患者联合利妥昔单抗和大剂量MTX 以及替莫唑胺治疗，在替莫唑胺维持治疗过程中疾病出现复发进展，自开始治疗起，无进展生存仅为11 个月；第二例患者亦是在大剂量MTX治疗过程中出现疾病进展。目前对于原发中枢神经系统DLBCL 无明确推荐的有效治疗方案，对于难治复发患者，治疗更是困难[5，7-8]，总体有效率大部分在30%～60%，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为2～10 个月，中位生存期（Median Survival Time，MST）6～12 个月[8]。

伊布替尼是一类小分子抑制剂，与BCR 通路中关键酶布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's Tyrosine Kinase，BTK）活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，导致BTK 酶活性的抑制，从而抑制下游多个重要的生存信号通路，抑制细胞增殖生存，诱导细胞凋亡，在B 细胞淋巴瘤中表现出优秀的疗效[9-13]。伊布替尼极易透过血脑屏障，到达中枢病灶。据文献报道，伊布替尼可在0.29h（0.2～0.32）h 中快速穿过血脑屏障，在脑中和血浆中的最大浓度比可达3.97～5.60nM，明显高于淋巴瘤细胞所需的IC50（1nM），在中枢病灶也可有效抑制BCR 信号通路的传导[14-15]。故伊布替尼单药或联合化疗，对于淋巴瘤特别是常规剂量化疗药物难以抵达病灶的原发性中枢神经系统淋巴瘤可显著提高疗效。文献报道，I 期临床伊布替尼单药用于复发难治性中枢神经系统淋巴瘤总体有效率达75%，中位PFS 7.29 个月，中位生存尚未达到[15]。如果联合化疗，如本文中所用的DA-TEDDi-R 方案，文献报道总体有效率94%，86%的患者获得完全缓解（CR）[2]。本文的这二例患者在单用伊布替尼治疗均获得疾病控制。但是，目前伊布替尼治疗复发难治原发或继发CNSL 的联合用药尚无合适的推荐，可能需要更多的临床研究来寻找合适的伊布替尼联合方案治疗中枢神经系统淋巴瘤。

而伊布替尼使用相关的不良反应也需要关注，文中二例患者均出现了肺部感染的相关事件。Tillman 等[16]分析了伊布替尼在血液肿瘤治疗中发生的感染性事件，其中56%单药使用伊布替尼和52%使用伊布替尼在内的联合治疗，均发生感染事件，而其中约20%发生了肺炎。而Varughese 等[17]分析了378例恶性淋巴肿瘤患者接受伊布替尼治疗后，43 例出现严重感染，主要表现为侵袭性真菌和细菌感染。本文的第一例患者出现严重的肺部感染，当时正是中国南方流感流行季节，依据肺部影像学改变，考虑为病毒性肺炎，且患者在第二次肺部感染进展期间，肺泡灌洗液中检测到大量的人类疱疹病毒1 型和巨细胞病毒，其余大量细菌感染，包括耐药的肺炎克雷伯杆菌。我们在伊布替尼联合地塞米松治疗1 例复发慢性淋巴细胞白血病患者时亦出现了严重的肺部真菌感染。基于对伊布替尼联合化疗或糖皮质激素可能引起的严重感染的考量，笔者认为在使用伊布替尼治疗原发或继发中枢神经系统淋巴瘤时，需平衡疗效及不良反应，可能更适合在长期伊布替尼治疗的基础上给予低强度的化疗，比如合适剂量的MTX。并且严密关注感染，尤其是病毒及真菌的感染，可能需要给予预防性抗病毒及真菌治疗[18]。

总之，伊布替尼联合化疗在现阶段是治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤，特别是复发难治者的良好选择，但需进一步研究寻找恰当的联合化疗方案，密切关注药物所致的不良反应，特别是感染相关事件。