IgG4 相关性肺疾病一例及文献复习

胡晶晶 管彩虹

IgG4 相关性疾病（IgG4-RD）是一种免疫介导的炎性纤维化疾病，病理组织学特点是高密度淋巴细胞浸润、闭塞性静脉炎、席纹状纤维化（sto-riform-type fibrosis）、IgG4（+）浆细胞增多[1-2]。该病临床谱广泛，可累及多器官或组织，最常累及肝胰胆器官，肺部受累少见[3-4]。IgG4 相关性肺疾病（IgG4 related lung disease，IgG4-RLD）自Duvic 和Desrame 等[5]在2004 年首先报道后，国外文献陆续刊登IgG4 相关性肺疾病的个案报道和案例总结[6-8]，对该病的认识也逐渐深入。其胸部影像学表现多样，初发表现多为局部的硬化性占位性病变，易被误诊为肿瘤[9]。近期杭州市中医院确诊1 例以进展性外周型肺实变型为表现的lgG4 相关性肺疾病，现报道如下并对相关文献进行复习。

1 临床资料

患者，男，51 岁，因“活动后气急4 个月”入院。患者4 个月前出现活动后气急，伴干咳，痰少难咳出，未重视，2018 年6 月12 日体检行肺部CT 提示“两肺支气管扩张并多发感染可能；两肺炎症伴左肺膨胀不全并胸膜增厚粘连可能；左侧胸廓塌陷，左肺容积缩小，右肺下叶小肺大泡”，其余检查均无异常，后患者上述症状仍有，为求进一步治疗，于2018 年7 月18 日就诊于杭州市中医院呼吸内科。既往有“糜烂性胃炎”病史3 年余，目前未用药，2016 年检查发现“少量胸腔积液”，未予治疗，后自行吸收，有吸烟史20 余年，每天1～2 包，近2 周未吸烟，否认其他心脑肺肝肾等重大内科疾病史，否认传染病史。体格检查：两肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿啰音，其余无阳性体征。

诊治经过：入院后查血常规+CRP：CRP 31.9mg/L，白细胞计数（WBC）3.01×109/L，中性粒细胞（%） 62.2%，淋巴细胞（%） 26.2%，红细胞计数（RBC）3.98×1012/L，血红蛋白（Hb）116g/L，血小板计数（PLT）110×109/L。尿常规、甲状腺类、凝血功能、肿瘤标志物、大便常规+OB、肝肾功能正常；血气分析：pH 值7.39，二氧化碳分压52.1mmHg（1mmHg=0.133kPa），氧分压83.4mmHg，全血二氧化碳总量32mmol/L，实际碳酸氢根 31mmol/L，实际剩余碱5mmol/L；免疫功能：免疫球蛋白G 33.20G/L；ANA+ANCA：阴性。免疫固定电泳：未见明显单克隆免疫球蛋白；免疫球蛋白G 亚类测定：免疫球蛋白G1 1510mg/dL，免疫球蛋白G2 1080mg/dL，免疫球蛋白G3 130mg/dL，免疫球蛋白G4 3200mg/dL；心电图：（1）窦性心律；（2）房性自主心搏；心超：左室心肌松弛性减退；腋窝淋巴结超声：双侧腋窝淋巴结轻度肿大[右侧约1.1cm×0.5cm，左侧可见数枚，大者约1.2cm×0.6cm，边界清，形态规则，彩色多普勒血流显像（CDFI）显示内部见点状血流信号]。锁骨上淋巴结超声：双侧锁骨上窝淋巴结轻度肿大（左侧大者约1.6cm×0.7cm，右侧大者约0.5cm×0.3cm，边界清，形态规则，CDFI 显示内部见点状血流信号）。颈部淋巴结超声：双侧颈部未见明显异常肿大淋巴结。肺功能：以限制为主的通气功能障碍，伴重度弥散功能障碍。胸部增强CT 示：左肺上叶病变，伴纵隔内多发肿大淋巴结，肿瘤？淋巴瘤？粘液腺癌？建议穿刺活检明确；两肺散在多发慢性炎症性病变；两侧胸腔积液。此次CT 较入院前（2018 年6 月12 日）肺部CT 明显进展。入院后行经皮肺穿刺明确病变性质，左上肺穿刺病理示：呈慢性炎伴增生、部分玻变的纤维化组织，伴小区席纹样改变，其中见一支气管伴周围淋巴组织增多，局灶有淋巴滤泡形成趋势伴有血管增多，纤维组织中有散在较多CD38 阳性浆细胞，并有聚集成巢趋势。其余免疫组化：Napsin-A-，Ki-67 少数+，P53 弱+，TTF-1、CK 支气管结构+，CD163 较多散在组织细胞+。CD79a 较多+，IgG4 较多+（＞100 个/高倍视野），CD3、CD21 示有淋巴滤泡形成，EBV-，黏液卡红未见病原体，刚果红及偏振光观察未见淀粉样变，诊断为IgG4 相关性肺疾病，并在浙江某医院行骨髓穿刺术排除多发性骨髓瘤诊断。治疗上给予美卓乐片40mg/天口服治疗，1 个月后气急、干咳症状缓解，2018 年9 月11 日复查肺部CT：左肺上叶病变，伴纵隔内多发肿大淋巴结，两侧胸腔少量积液，对照前片右侧积液有所吸收。

2 讨 论

IgG4 相关性疾病（IgG4-RD）又称为IgG4 相关性硬化性疾病，男女发病比例约为1.98:1，但其整体发病率仍不明[10-11]。2011 年日本的一项调查表明，I型自身免疫性胰腺炎在日本的发病约为1.4/100，000[11]。2003 年Kamisawa 等[12]发现，在自身免疫性胰腺炎患者中，IgG4+浆细胞不仅存在于胰腺，也出现在胰周组织、胆管、胆囊、门脉区、胃肠黏膜、涎腺和淋巴结，因此认为IgG4-RD 是一种全身性疾病，并首次提出IgG4-RD 的概念，随后关于该病的报道逐渐增多。但具体的发病机制和病因尚不明确。

2007 年中国台湾一项关于AIP 患者细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-449A）的研究结果提示，IgG4-RD 存在遗传易感性[13]。于立杰等[14]报道，IgG4-RD 患者携带HLA-DRBl*3 频率较高，可能与疾病易感有关，不同脏器受累患者HLA-DR 和HLA-DQ 的基因亚型表达率不同。此外，固有免疫、适应性免疫等多种机制参与也导致了疾病发生[15]。研究发现，浆母细胞为IgG4-RD 的重要标志，外周血浆母细胞数与血清学阳性的IgG4-RD 患者血清IgG4 水平及循环中Tfh2 细胞数呈正相关[16-17]。滤泡辅助T 细胞和CD4+细胞毒性T 细胞在促进B 细胞向浆细胞转化、抗体类别转换及亲和力成熟、IgG4 产生增多、生发中心形成等方面起重要作用[18-20]，此外调节性T 细胞和调节性B 细胞也参与疾病过程[21]。天然免疫应答细胞如浆细胞样树突状细胞可能通过α 干扰素介导的途径促进IgG4 产生等参与发病[22]。

IgG4 相关性肺疾病是IgG4-RD 累及肺部的一种少见病，检索2008 年10 月—2018 年10 月PUBMED 数据库，关键词为“IgG4 related lung disease”或“IgG4 related disease and lung”，共检索到IgG4-RLD 英文文献54 篇，中文以“IgG4 相关性肺疾病”为关键词检索，共检索到中文文献17 篇，大部分为病例报道。IgG4-RLD 多与其他系统疾病并存，也可单独出现，临床表现不典型，主要为咳嗽、劳力性呼吸困难和胸痛等不具特异性的呼吸道症状[23]，也有无症状的报道。实验室检查特点主要为血清IgG4水平升高，肺功能主要表现为弥散功能明显降低，肺活量及肺总量可正常。结合该患者，临床主要表现为活动后气急，伴干咳，慢性起病，进展慢，实验室检查可见血清IgG4 水平升高，肺功能表现为通气功能障碍，伴重度弥散功能障碍，与其他呼吸道疾病鉴别困难，缺乏特异性。

IgG4-RLD 胸部影像学表现复杂多样，易与常见的肺疾病如肺结核、肺部肿瘤相混淆，特异性不强。既往报道的IgG4-RLD 病例以肺内结节、肺间质炎性改变、纵隔淋巴结肿大及纵隔纤维炎症为主[8]。Inoue 等[24]将IgG4 相关性肺疾病的影像学表现将其分为实性结节型、肺泡间质型、圆形磨玻璃影型及支气管血管束型。本例在体检时发现肺部病变，伴有淋巴结肿大，以进展性外周型肺实变型为表现，未发现其他部位受累依据，缺乏特异性表现。

病理学是IgG4-RLD 诊断的金标准。IgG4-RLD的诊断标准仍未确立，主要参考IgG4-RD 诊断标准：（1）1 个或多个器官出现弥漫性/局限性肿胀或肿块的临床表现；（2）血清IgG4≥1350mg/L；（3）组织病理学检查：①显著的淋巴浆细胞浸润和纤维化；②IgG4+浆细胞浸润：IgG4/IgG+细胞＞40%，且IgG4 浆细胞＞50 个/HP。符合全部3 条者为明确诊断，符合（1）和（3）者为疑似诊断，符合（1）和（2）者为可能诊断[25-26]。该病例中患者符合3 条标准，故诊断明确。

目前，除去少部分较轻的情况可暂不行立即治疗或因占位等原因造成的紧急情况需通过外科手段进行干预，IgG4-RD 的主要治疗仍依赖于药物，但尚无统一的治疗标准，糖皮质激素被认为是该病初始治疗的首选药物，IgG4-RD 诱导缓解期，泼尼松龙起始剂量为30～40mg/天，持续2～4 周，随后每2 周减10mg/天，直到20mg/天，短期（如2 周）持续后，每2 周减去5mg/天，最后实现维持剂量为2.5～5mg/天[27]，在病情活动而不能递减激素或小剂量激素维持病情复发时或者对多器官受累，病情较重的患者可考虑联合免疫抑制剂或生物制剂，目前激素治疗IgG4 相关性疾病的最佳剂量及持续时间尚无统一意见，该病例中患者给予美卓乐片口服治疗，病情明显好转，疗效确切。该病总体预后良好，但也有个例在停止治疗后1 年复发，仍需长期随访，尤其应注意其他脏器受累表现[28]。

综上所述，IgG4-RLD 临床罕见，对该病认识不足，易造成误诊误治，其确切的发病机制、诊断、鉴别诊断和治疗仍需进一步研究和探讨，该病的长期预后仍待继续观察。