别嘌醇致胃肠道多发溃疡1例

王娟娟 郑世滩 林玲 施宏莹

消化道的多部位溃疡并不多见，常见原因有胃泌素瘤、白塞病、感染、淋巴瘤、白血病等，药物所致者罕见。Iwasa 等[1]曾报道1 例RA 患者在使用托珠单抗治疗过程中出现胃肠道多发溃疡，经停用托珠单抗后好转。现将我院收治的高度怀疑别嘌醇引起胃肠道多发溃疡患者1 例报道如下。

1 临床资料

患者，男，63 岁，以“发热伴颜面、双下肢浮肿1 个月，血便2 周”为主诉入院，患者入院前1 个月无明显诱因出现发热，体温最高达39.1℃，伴畏寒，颜面及双下肢浮肿，伴四肢、躯干皮肤弥漫红斑及丘疹，无瘙痒，求诊外院，ANA 1∶100 颗粒型阳性，ENA：抗SSA、抗RO-52+++，抗Rib++，抗dsDNA 阴性，尿常规：Pro+++，肾功能：Cr 280µmol/L，考虑狼疮性肾炎可能，予以甲强龙80mg qd 辅以保胃、补钙、利尿等处理，患者体温恢复正常，浮肿好转，全身皮肤未再发红，血肌酐下降至200µmol/L。2 周前无诱因出现反复排血便，每日量100～300ml，无腹痛、呕吐，无口腔溃疡、外因溃疡等，血常规：Hb由106g/L 降至47g/L，全腹部CT 未见肠壁增厚，胃镜提示：胃十二指肠复合性溃疡（A1），肠镜提示结肠多发溃疡，考虑白塞病可能，继续予以甲强龙抑制免疫辅以输血、制酸、保护胃粘膜等处理后患者血便有所控制，Hb 升至82g/L，为进一步明确诊断，转诊至我院。既往史：高血压病10年，血压最高180/106mmHg，规律服药（具体不详）；糖尿病7年，平素规律服用拜糖平、达美康，自诉血糖、血压控制均良好；1年前体检发现肾功能不全（具体不详），未重视，未诊治。查体：T 36.4℃，P 80 次/min，R 20次/min，BP 120/76mmHg，神志清楚，贫血面容，躯干及双下肢皮肤可见散在脱屑，淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，未闻及杂音；腹软，无压痛、反跳痛，肝脾未触及肿大，四肢关节无肿胀、压痛，双下肢轻度凹陷性浮肿。入院后辅助检查：ANA 1∶100 颗粒型阳性，ENA：抗SSA、抗RO-52+++，Rib++，抗dsDNA 阴性，ANCA、MPO-ANCA、PR3-ANCA 阴性，ACL、β2-GPI 阴性，C3 0.6g/L，C4 0.123g/L，血常规：中性粒细胞正常，Hb 91g/L，嗜酸性细胞正常，急诊生化：肌酐177µmol/L，HbA1c 正常，尿常规：Pro++，粪便常规：OB 阳性，生化：ALB 24g/L，ALT 60IU/L，凝血全套：D 二聚体1.89µg/ml，余正常，Coombs 试验阴性，ESR 22mm/h，BNP 324pg/ml，胃泌素正常。入院诊断考虑：①结缔组织病分型待定—系统性红斑狼疮并狼疮性肾炎可能性大；②胃肠道多发溃疡原因待查；③糖尿病； ④高血压病。继续予以甲强龙40mg qd 抑制免疫等处理。患者胃肠道出现多发溃疡，首先考虑SLE 所致可能，但SLE 常出现的是肠系膜血管炎，损害肠道为主，少累及胃；另一方面考虑是否为激素相关，但激素常常损害的是上消化道，该患者胃及肠道均出现多发溃疡，且症状在继续使用激素后改善，不符合；入院后第2 天，详细追问病史，患者诉2 个半月前曾因血尿酸升高于心内科门诊加用别嘌醇0.1g，tid，1 个月降尿酸处理，获此病史后，遂予以查HLA-B*58：01，回报阳性；结合此前有发热、皮疹及肾功能不全的表现，最终考虑胃肠道多发溃疡为别嘌醇所致，治疗上，予以告知避免再次使用别嘌醇，建议肾穿进一步明确蛋白尿原因，但患者拒绝，继续使用激素同时加用纷乐、骁悉治疗后，患者未再出现发热、血便、浮肿，血肌酐由177µmol/L 下降至133µmol/L，随访3年至今未再出现血便。

2 讨论

别嘌醇是抑制黄嘌呤转化成尿酸的药物，是最常使用的降尿酸药物；别嘌醇发生过敏的概率为1‰左右[2]，但随着全球痛风发病率增高，需要使用降尿酸药物的患者增多，所以真正发生过敏的患者例数并不少[3]；在很多国家，别嘌醇已经取代卡马西平、苯妥英钠、磺胺类药物成为治疗中毒性表皮松懈症及Steven-Johnson 综合征的最主要药物[4，5]。

别嘌醇所致的药疹特点有三个：①潜伏期长，平均为3 周，90%的患者发生在前9 周[4]，这也是容易被忽视的一个重要原因；②病程长，本例患者胃肠道多发溃疡即是在治疗的病程中出现，潜伏时间相对较长；在治疗过程中我们也考虑到激素相关的可能性，但激素较常见的是上消化道损害，下消化道较为少见，不符合本例患者的胃肠镜表现，最后考虑与别嘌醇相关，在继续使用激素后情况逐步好转也不支持与激素相关；③皮疹重，全身损害严重，若诊断延迟或治疗不及时，死亡率可高达25%[6]。其发病机制为变态反应和蓄积中毒，别嘌醇的代谢产物别嘌二醇与人体核糖核苷酸结合成别嘌呤核糖核苷酸，作为抗原刺激机体产生抗体，该抗体与体内正常嘌呤、核糖核蛋白或核酸起交叉免疫反应；别嘌二醇半衰期为20h，肾功能不全患者半衰期可延长至250h，蓄积到一定程度，即可引起超敏反应[7]；HLA-B*58：01 阳性多见于亚洲人，以中国（13.3%～20.4%）、韩国（12.2%）、泰国（8.1%）更多见[1]；HLA-B*58：01 阳性患者发生过敏的概率为95%，阴性患者不发生过敏的概率也是95%，但HLA-B*58：01 阳性同时联合肾功能损害可以预测发生 过敏的概率达到100%[8，9]；2012年ACR 痛风治疗指南中提出对于3 期及以上的肾功能不全患者，尤其是中国、泰国及韩国人，应该要筛查该基因位点，若阳性，应避免使用别嘌醇[2]。

别嘌醇超敏反应使用的是Singer 和Wallace 诊断标准[10]，其中包括3 条：①别嘌醇用药史；②有2种主要症状或1 种主要症状+1 种次要症状；③未应用可引起上述症状的临床药物。主要症状：皮疹、肝功能损害、肾功能损害；次要症状：发热、白细胞增多、嗜酸性粒细胞增多。本例患者有皮疹、肝功能损害、发热、肾功能损害，符合4 条，且既往有慢性肾功能不全病史，HLA-B*58：01 阳性，考虑别嘌醇超敏反应，结合起病急，经激素治疗后明显改善，从一元论的角度出发，考虑胃肠道多发溃疡为别嘌醇超敏反应所致；此外患者有抗核抗体阳性，抗核糖体P 蛋白阳性，补体低，尿蛋白阳性，故考虑同时存在结缔组织病—狼疮性肾炎可能，建议患者行肾穿检查，其拒绝，因患者糖尿病病史只有7年，HbA1c正常，糖尿病肾病可能性较小；此外患者尿蛋白+++，量较大，不符合过敏性间质性肾炎或高血压肾病的表现，仍考虑为结缔组织病引起的肾炎，故加用骁悉、纷乐抑制免疫。

搜索国内外文献，并未见到别嘌醇所致的消化道多发溃疡的报道，但Cuong 等[11]曾报道1 例别嘌醇致使小肠穿孔的病例，推测其机制类似于Steven-Johnson 引起口腔、眼粘膜、外生殖器损害，同样可引起胃肠道粘膜的溃疡。

别嘌醇在基层医疗机构及非风湿专科使用仍较为普遍，近年来的治疗热点是联合巯基嘌呤（硫唑嘌呤、巯嘌呤）作为炎症性肠病的一线治疗，可以最大程度地增加有效成分的产生，减少毒性成分的产生，避免相关的副作用尤其是肝毒性[12，13]；炎症性肠病本身就会有便血的表现，在治疗过程中需要注意警惕、鉴别是疾病本身所致还是药物所致。

总之，别嘌醇过敏诊断，询问病史至关重要，可因其他共病伴存、患者遗漏陈述或医师遗漏追问而导致漏诊；临床上出现消化道多发溃疡出血和/或多器官功能损害，应注意与系统性疾病相鉴别。慢性肾功能不全患者应避免使用别嘌醇，用药前务必检测HLA-B*58：01 基因位点评估用药风险；另一方面，临床上出现未明原因难治性的消化道多发溃疡应注意药物相关的可能。