生酮饮食在儿童难治性癫痫中的应用进展

吴松波 谢旭芳

难治性癫痫指的是正确应用两种可耐受的抗癫痫药物,经足够疗程及剂量的单药或联合治疗仍未能达到癫痫无发作(无癫痫发作期小于3倍治疗前最长发作间隔期或12个月)[1]。尽管目前有效治疗抗癫痫的方法有药物治疗、迷走神经刺激术和手术治疗等,但仍有30%的癫痫患者没有得到充分的控制而成为难治性癫痫。对于难治性癫痫患者,增加额外的抗癫痫药物往往不会显著减少癫痫发作,反而会增加药物的不良反应。抗癫痫药物对认知功能损害的不良反应较为常见,且会对治疗的耐受性、依从性和保留率产生负面影响。基于上述原因,目前饮食疗法已成为改善难治性癫痫患者生活质量的重要方法,特别是对于许多难治性癫痫患儿。其中,生酮饮食疗法(ketogenic diet therapies,KDTs)是一种对难治性癫痫患儿的认知和行为均无不良影响、有效且耐受良好的饮食疗法[2]。该疗法还与难治性癫痫患儿神经行为发育的改善有关,长期治疗的获益则更加明显[3]。目前全球已有40多个国家开展了KDTs,在美国的多数癫痫中心均开展了该疗法。因此,本文对KDTs在治疗儿童难治性癫痫中的应用进行综述。

1 KDTs的历史及分类

1.1 KDTs的历史生酮饮食(ketogenic diet,KD)是一种高脂肪、低碳水化合物和低蛋白饮食(能量需求量的80%～90%来源于脂肪,另10%～20%来源于蛋白质和碳水化合物)。KD于1921年由怀尔德博士(Dr.RM Wilder)在梅奥诊所(Mayo Clinic)创建,目的是模拟空腹状态[4]。这种疗法在当时曾被广泛使用,但随着抗癫痫药物的问世,其使用率急剧下降[5],到20世纪末,KD便只在少数儿童医院中使用。对KD使用的热情一直取决于公众的认知。1941年至1980年间,几乎所有关于儿童癫痫的综合性教科书均记载了KD的使用,而且大部分均有完整的章节来描述饮食如何开始,以及如何计算每餐的具体用量。在1972年的教科书中记录了约翰霍普金斯医院的利文斯顿在之前的几十年里跟踪研究的1000多名癫痫患儿使用KD的结果:52%的患者完全控制了癫痫发作,另外27%的患者癫痫控制情况有所改善。但当1938年Merritt和Putnam发现苯妥英钠后,医生和研究者便把对KD作用机制和疗效的注意力转移到新出现的抗癫痫药物上,并由此开启了癫痫药物治疗的新时代。随着新的抗癫痫药物的不断出现,KD的使用越来越少。在丙戊酸钠被引入癫痫治疗后,人们开始认为采用饮食疗法治疗癫痫变得不再合理。儿童神经科医生被引导相信,合理设计抗癫痫药物是治疗癫痫未来的希望。越来越少的儿童使用KD,导致越来越多的营养师在实施KD的过程中缺乏训练,这意味着在KD实施过程中往往没有经过正确的计算,以致于人们认为这种饮食是无效的。从1970—2000年期间,Pub Med上每年仅2～8份出版物中有关KDTs的内容列出,可见KD的使用大大减少。

然而,1994年当NBC电视台的Dateline播出了一个关于KD治疗的节目而使KD受到全国媒体关注时,这种情况发生了戏剧性的变化。自那以后Pub Med中涉及KDTs内容的出版物数量急剧上升,平均每年超过40种。该电视节目基于一个真实的故事:一个叫查理的患有难治性全面性癫痫发作的2岁男孩,绝望地来到约翰霍普金斯医院治疗。弗里曼博士和米莉森特·凯利女士(也是和利文斯顿博士一起工作的营养师)对小男孩开始了KD治疗。小男孩很快摆脱了疾病的困扰(癫痫完全得到控制),他的父亲为此成立了查理基金会。该基金会致力于为家长传播关于KD的信息视频,为医生和营养师传播关于KD的指导视频。该基金会还资助了《癫痫饮食治疗:生酮饮食介绍》的最初出版。

近年来,现代临床研究不断证实该疗法疗效显著。然而,对于儿科神经医生,既往关于KDTs的看法仍然使这种疗法较少被选用。之前曾有两项调查(一项在美国进行,一项在欧洲进行)显示,几乎所有的儿童癫痫治疗方法选择中,KD是倒数第二或最后的选择[5]。然而,随着对KDTs研究的不断深入,KD饮食在过去的20年里经历了一场复兴,目前其在全世界范围内均被用来治疗儿童癫痫[4]。在挪威的国家癫痫中心,自20世纪90年代以来KD一直是治疗儿童癫痫的方法之一,并于2010年起开始应用于成人癫痫患者[6]。截至目前,全世界已有超过250个医疗中心为难治性癫痫患儿提供KDTs[7]。

1.2 KDTs的分类目前已有多种可供选择的KD饮食配方,如经典KD、中链三酰甘油饮食(the medium chain triglyceride diet,MCT)、改良阿特金斯饮食(the modified Atkins diet,MAD)和低血糖指数治疗(the low glycemic index treatment,LGIT)[8]。经典KD是一种高度限制性饮食,食物根据生酮比(脂肪∶碳水化合物和蛋白质)精确计算,由脂肪提供90%的能量来源,脂肪主要来源于长链三酰甘油(long chain triglyceride,LCT),生酮比通常是4∶1,常用于儿童难治性癫痫及胃造瘘患者。MCT与经典KD相似,但MCT由中链三酰甘油代替脂肪提供30%～60%的能量,而中链三酰甘油相比长链三酰甘油每千卡能量可以产生更多酮体,因此允许更大比例的碳水化合物和蛋白质加入,生酮比通常为0.9∶1。MAD中除了碳水化合物的含量限制在10～30 g/d之外,患者可以决定进食的频次和进食量,但仍鼓励患者多进食脂肪。MAD适用于年龄较大的儿童、青少年和成人。Sharma等[9]曾对102例患有难治性癫痫的儿童和青少年进行的一项随机对照试验表明:加用MAD与继续单独使用原有抗癫痫药物相比,饮食组3个月的平均癫痫发作次数明显少于对照组。LGIT因为允许低血糖指数食物的摄入,比经典的KD限制性更少,包括纤维在内的碳水化合物限制在40～60 g,产生的酮症水平较低。Coppolla等[10]曾对15例使用LGIT的难治性癫痫儿童平均随访12个月,结果发现40%的患儿癫痫发作减少了75%～90%,13.3%的患儿减少了50%,46.7%的患儿没有明显反应。

2 KDTs疗法的作用机制

KD产生的大量酮体〔乙酰乙酸、β-羟基丁酸(β-hydroxybutyrat,BHB)和丙酮,三者统称为酮体〕是产生治疗作用的成分,其所具有的抗癫痫、神经保护和抗炎性介质作用受到了广泛关注。正常的饮食情况下,酮体在血浆中水平很低,但是在禁食条件下,酮体水平可增加到9 mmol/L,且可以通过单羧酸转运蛋白穿过血-脑屏障[11]。目前认为,KDTs治疗癫痫的机制可能包括:(1)禁食条件下,身体燃烧脂肪作为主要能量来源,当脂肪分解,酮体形成,大脑将利用酮体而非葡萄糖作为能量来源,这被认为是KDTs控制癫痫频繁发作的主要机制[12]。通常,BHB被认为是影响KD治疗效果的主要因素,而BHB似乎具有多重效应。在一项关于BHB机制的研究中,BHB被证实能促进突触小泡循环,其净效应是内吞作用超过胞外分泌,这是一种可能具有抗惊厥作用的机制[13]。BHB可以通过逆行性抑制丙酮酸激酶的糖酵解通量和葡萄糖竞争,从而代替葡萄糖为大脑的神经元供应能量[14]。BHB还可以作为羟基-羧酸受体2(hydroxyl-carboxylic acid receptor 2,HCA2)的内源性配体直接发挥抗癫痫作用[15]。而KD生成的高浓度乙酰乙酸(＞10 mmol/L)则能够抑制海马锥体细胞电压门控钙离子通道,从而降低海马的兴奋性[16]。(2)酮体的另一潜在抗癫痫作用机制是增加抑制性神经递质神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)。NPY作为一种内源性抗惊厥物质可以被肠内容物尤其是脂肪刺激而释放[17]。(3)另有研究显示,KD可通过增加大脑中γ-氨基丁酸(γaminobutyric acid,GABA)含量及减少谷氨酸含量来达到抗癫痫作用[18-19]。酮体还能够与氯化物竞争囊泡膜谷氨酸转运体,从而减少囊泡膜谷氨酸含量及谷氨酸的转运[20]。虽然到目前为止,其中的一些机制已得到证实,但KDTs的主要工作机制仍不清楚,目前更具倾向性的一种观点是认为KDTs所产生的疗效是多种有益机制的结合[21]。

3 KDTs

3.1 适应证国际KD研究小组由来自9个国家的26位儿童癫痫专家和营养师组成。该小组成员中21位(81%)均赞成对于曾服用两种药物效果不理想且不能行手术治疗的癫痫儿童尝试KD饮食。饮食研究小组认为,在一些特定情况下KDTs应答率高,KDTs应该在癫痫治疗的早期使用,包括快乐木偶综合征(Angelman syndrome)、复合体1线粒体疾病(complex 1 mitochondrialdisorders)、Dravet综合征(Dravet syndrome)、肌阵挛-失张力性癫痫发作(Doose综合征)、葡萄糖转运蛋白1缺乏综合征(glucose transporter protein 1 deficiency syndrome,Glut1DS)、发热感染相关的癫痫综合征(febrile infection-related epilepsy syndrome,FIRES)、单独由配方奶粉喂养的儿童或婴儿〔Formula-fed(solely)children or infants〕、婴儿痉挛症(infantile spasms)、大田原综合征(Ohtahara syndrome)、丙酮酸脱氢酶缺乏症(pyruvate dehydrogenase deficiency,PDHD)、超级难治性癫痫持续状态(super-refractory status epilepticus)、结节性硬化症(tuberous sclerosis complex)等。

针对上述情况,研究结果一致显示其KDTs应答率(＞70%)比平均50%的KDTs应答率更高。KDTs应答率定义为使用KDTs治疗后癫痫发作减少的百分率。上述适应证均来自至少3份出版物、2个KD中心的一致报告,对这些情况下的癫痫患者使用KDTs的疗效比标准疗效(40%～50%的几率癫痫发作减少≥50%)至少提高20%,即有60%～70%的应答率。而对一些并不明显优于标准疗效(应答率40%～50%)的情况,在新修订的指南中没有将其明确列为适应证。

对于Glut1DS、PDHD、肌阵挛失张力发作、婴儿痉挛症、结节性硬化症、胃造瘘管进食和儿童严重肌阵挛癫痫这7种特殊类型患者的癫痫发作,国际KD研究小组成员中23位(88%)均强烈推荐KDTs在疾病的治疗早期使用[22]。

对Glut1DS或PDHD的患者,KD是其治疗的首选[23-24]。对伴有Glut1DS的癫痫发作患者,建议在婴幼儿和学龄前儿童中主要使用经典KD[25],而在学龄儿童、青少年和成人中建议主要使用MAD[26],对伴有PDHD的癫痫发作患者,关于KDTs的研究数据主要基于病例报告,而且目前还没有关于使用MAD、MCT或LGIT治疗PDHD的文献报道。而LGIT由于不能提供充足的酮体,不建议用于Glut1DS或PDHD患者的治疗。

KDTs还对某些特定癫痫和遗传综合征特别有效。如肌阵挛性癫痫,包括Dravet综合征和伴肌阵挛失张力性发作癫痫均对KDTs反应良好;对患有韦斯特综合征(婴儿痉挛症),尤其是对糖皮质激素和氨己烯酸治疗无效的婴儿,实施KDTs也十分有益;来自3个癫痫中心的证据表明结节硬化患者对于KDTs获益明显。此外,其他适应证还包括发热感染相关癫痫综合征、配方奶喂养的儿童、大田原综合征、超级难治性局灶性和肌阵挛性癫痫持续状态、复合体1线粒体疾病和快乐木偶人综合征。但由于大多数研究是单中心和回顾性的,可能存在选择偏倚,因此还需要对这些情况进行深入的研究[22]。

3.2 不良反应及并发症

3.2.1 不良反应:KD治疗难治性癫痫患儿早期常见的不良反应有代谢性酸中毒、过敏反应、便秘、脱水、胃食管反流病情加重、疲劳、拒食、肠胃不适、低血糖、发作频率增加、嗜睡、呕吐;KD治疗晚期常见的不良反应有骨折、骨矿物质密度下降、脂代谢紊乱、高尿酸血症、肾结石、生长缓慢、矿物质和酶缺乏,体质量减轻等;罕见的不良反应有心肌病、食管炎、肾小管性酸中毒、胆结石、肝炎、低钙血症、低镁血症、低钠血症、低蛋白血症等,可发生于KDTs的各个时期[27]。在KD的早期实施阶段,最常见的不良反应是代酸中毒和胃肠道表现,如腹痛、恶心和呕吐等。在治疗的维持阶段,最常见的并发症是血脂异常和胃肠改变,包括便秘、恶心和胃食管反流恶化等[28-29]。

3.2.2 并发症:在KD的并发症中,应该特别关注骨骼改变。由于某些抗癫痫药物会干扰磷脂和维生素D代谢,行KD患者是患骨质疏松的高危人群。肾结石、胰腺炎和胆结石并不常见,而且很难确定这些并发症是否与KD或抗癫痫药物有关,或许其与潜在疾病有关。心电图QT间期延长通常与硒不足和代谢性酸中毒有关,所以定期心脏检查对于KDTs是至关重要的[30]。对儿科医生来说,患儿一旦出现过敏反应,应立即停止治疗。Azevedo de Lima等[31]认为,尽管KDTs对儿童和青少年的难治性癫痫控制有积极作用,但也有导致动脉粥样化的风险,在KDTs后的3个月和6个月,分别有31%和52%的病例出现明显动脉粥样硬化的表现。

3.3 停用时机停用KDTs的时机和实际方法应根据患者对治疗的反应而进行个体化选择。国际KD小组认为,在考虑停用KDTs前,应至少平均使用3.2个月(标准差为1.3个月),以便对疗效做出公正的评价。在癫痫发作减少＞50%的儿童中,KDTs通常在使用大约2年后停止;而对于癫痫已几乎完全控制(＞90%癫痫发作减少)且不良反应小的儿童,KDTs可持续数年。目前使用KDTs的持续时间没有最大限值,但在每次门诊随访及连续使用达2年的儿童中,需重新评估KDTs的风险和获益[22]。

在某些情况下,停用KDTs的时间可能会被缩短或延长:如在Glut1DS患者中,建议KDTs至少维持到青春期[32];而在患有婴儿痉挛症的儿童可能只需要较短的KDTs持续时间[33]。在研究使用经典KD治疗新发婴儿痉挛症的研究中,56%的患者在治疗2周内症状完全控制,在开始治疗后的2个月内脑电图均显示正常,对这些症状完全控制且脑电图完全正常的患者在治疗持续6个月后停止KD,癫痫并无复发[33]。另外,在一项关于难治性婴儿痉挛症的随机对照研究中,自无癫痫发作后的第6个月起逐渐减少KD的儿童与使用2年KDTs才停用的儿童相比,停用后1年具有相同的复发率[34]。因此,对于婴儿痉挛症患者,可在症状完全控制且脑电图完全正常后的第6个月起,逐渐停用KD。

国际KD小组通常推荐KDTs在1～3个月内逐渐停用,除非不得不紧急停止。停用的方法通常是通过逐渐减少生酮比例和重新引入碳水化合物直至常规饮食。生酮比例可以每个月减少1∶1(如由4∶1至3∶1再至2∶1),然后重新引入常规食物和无限制的热卡,直到酮症消失。对KDTs无明显获益的患者,应考虑在使用3个月后停止;对KDTs有受益的患者,则应考虑在2年后停止;对于婴儿痉挛和癫痫持续状态的患者,可短期应用 KDTs,而对于 Glut1DS、PDHD 及对KDTs反应良好的顽固性癫痫,应长期维持使用[22]。此外,无癫痫发作的儿童在停止KDTs之前,应常规行脑电图检查以评估复发风险。截至目前,停用KDTs的具体而详尽的共识标准仍未制定。

3.4 KDTs的补充治疗由于KD方案中水果、蔬菜、谷物和含钙食物的数量有限,补充治疗是必不可少的。在补充治疗中,原则上应使用无碳水化合物的复合维生素和矿物质制品。

因KD食品中维生素D和钙不足,结合患者维生素D水平下降的证据,维生素D和钙应按推荐量每日限量提供。

最近有研究还发现,KD的第6个月和第12个月后血清硒水平会下降[35],有研究则表明血清硒水平下降与心肌病有关[36]。然而,目前还不清楚是否需要在标准的复合维生素中添加额外的硒,但定期检查其水平应是非常重要的。

目前还没有证据表明任何其他维生素、益生菌或ω-3脂肪酸需与KDTs联合使用。虽然外源性酮类补充剂在商场上越来越普遍,酮酯类药物也在积极研究中,但目前还没有证据表明它们在治疗癫痫或作为KDTs的补充剂中具有作用。

现有证据表明口服柠檬酸盐可降低肾结石的风险。一项回顾性研究中表明,使用柠檬酸盐可使患肾结石的风险降低3倍[37]。另有研究表明,常规口服柠檬酸盐可使肾结石的发病率从6.7%降至0.9%,且未发现不良反应。柠檬酸盐还可能减少酸中毒和骨质流失,然而,从理论上讲,它会影响叶酸的吸收,从而增加巨幼细胞贫血的风险。因此,在定期检测叶酸的基础上,柠檬酸盐应常规予以补充,必要时连同叶酸一起补充。

胃肠蠕动障碍是KD常见的不良反应,通过经验性补充治疗来缓解这一症状的研究尚未展开。通常会在胃食管反流发生后使用H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂。而对于便秘,患儿的父母应该了解预防措施,包括使用高纤维蔬菜、充足的液体,以及在必要时使用无碳水化合物泻药等。

多年来,肉碱的补充一直存在争议。长期使用抗癫痫药如丙戊酸钠、营养状况差以及长期使用KD可导致继发性低肉碱血症,尤其是在年轻患者中常见。低肉碱血症的症状包括疲劳和肌肉无力,但很少引起肝脏和心脏问题。对此,大多数生酮中心建议,肉碱不必常规补充,只有当肉碱水平较低时或出现症状时,才应口服补充肉碱。

总之,由于经典的KD缺乏矿物质和维生素,患者应该经常检测其水平,在发现上述物质缺乏时,酌情使用不含碳水化合物的补充剂。目前认为,可以常规补充的种类有多种维生素、矿物质、微量元素、钙、维生素D、铁等;还可以根据个人情况可选用柠檬酸钾、硒、镁、锌、磷、碳酸氢盐、肉碱等[38]。

4 KDTs的安全性和面临的挑战

在KD治疗期间,虽然有儿童死亡的记录,但目前尚不清楚死亡是否与使用KD饮食有直接关联[39]。Ulamek-Koziol等[27]认为,对于KD饮食,目前仍然处于安全使用的早期阶段,KD饮食作为治疗难治性癫痫的替代疗法的安全性如何,仍需更多的研究探讨。这种饮食疗法的成功实现依赖于医疗团队、社会、教育体系和家庭的积极支持。由于KDTs是一种高度限制性饮食疗法,最大的挑战之一是使患者坚持至少1～2年。像其他的抗癫痫治疗方法一样,KDTs也无法避免并发症的发生,应通过随访、监测来预防这些并发症。

人们对KD饮食的热情随着抗癫痫药物不断被发现及人们对KD饮食的偏见而迅速下降,又因KD对难治性癫痫具有确切疗效而重新燃起,这个过程归根结底是由于人们对KD的认识不足及偏见所致。目前,KD饮食作为治疗难治性癫痫患者的方法之一,其疗效越来越得到大众的认可。随着对KD饮食研究的不断深入,人们发现KDTs结合了多种有益机制为癫痫的治疗提供了广泛的益处,不仅有可能抑制癫痫发作,还可能改变癫痫病程。KDTs作为耐药癫痫患者的治疗具有许多优势,如对患儿认知和行为无不良影响且能改善神经功能发育。KD饮食可以迅速启动,不受地域限制,且几乎可以看到立竿见影的效果。

综上可见,KDTs除了对某些类型的癫痫患者(如Glut1DS)特别有效,它还是一种广谱治疗,可以安全有效地用于大多数类型的癫痫患者以及从婴儿期到成年期的所有年龄段的患者。对于KDTs可能带来的不良反应,应加强随访及监测,以便提前预防,如补充维生素D预防佝偻病。在停用KDTs前,应尽量使患者达到癫痫发作完全控制(癫痫发作减少＞90%)且复查脑电图完全正常以减少复发风险。未来应进行KD的多中心合作,进一步明确KDTs的主要机制,制定出适合不同年龄段、不同癫痫类型、伴有不同基础疾病以及停用KDTs的具体而详尽的共识标准或指南。