晚期结直肠癌维持治疗现状及生存获益人群的探索

侯玲 刘静 刘云鹏

作者单位：110001 沈阳，中国医科大学附属第一医院肿瘤内科

结直肠癌是全球常见恶性肿瘤之一，其发病率在国内恶性肿瘤中居第3位，严重威胁着人类的健康［1］。因此，改善结直肠癌患者的生存显得尤为重要。虽然随着诊疗技术不断提升，更多患者能在早期确诊并接受根治性手术，但是仍有一半的结直肠癌患者最终会发生转移，而不能手术的晚期结直肠癌几乎是致命的［2］。目前治疗晚期结直肠癌最有效的方案是基于氟尿嘧啶与奥沙利铂联合方案（FOLFOX/XELOX）或氟尿嘧啶与伊立替康联合方案（FOLFIRI）［3-8］。贝伐珠单抗及西妥昔单抗等靶向药相继问世，进一步推动了晚期结直肠癌治疗的进展［9-12］。多个研究表明，采用这些药物治疗晚期结直肠癌，患者的中位总生存期（overall survival，OS）已超过20个月［13-15］。随着患者OS的延长，持续治疗使其暴露于化疗药物中的时间相应增加，毒副作用也会持续累加，最终导致患者生活质量下降。例如奥沙利铂所致的外周神经毒性，即使在停药之后也可能难以恢复［16］。为尽可能延长患者的无进展生存期（progression free survival，PFS）和OS，同时保证患者生活质量，某些研究者提出了间歇治疗（chemothempy free interval，CFI），即在标准一线治疗后获益的患者停药观察直到疾病进展。另一些研究者提出维持治疗，即只停用某些毒性明显的药物，而采用低强度、低毒性的药物进行持续治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒副作用。多项研究表明，采用标准一线治疗后获益的晚期结直肠癌患者，采用维持治疗可延长PFS，但尚无充分证据证明维持治疗能延长OS。现将晚期结直肠癌维持治疗的现状及生存获益人群探索做一综述。

一、标准一线治疗后续治疗模式的选择

标准一线治疗后获益的晚期结直肠癌患者，下一步是采用诱导方案持续治疗、停药观察，还是采用某些低毒性药物维持治疗？针对这一问题，国内外学者进行了一系列研究，结果提示，采用低毒性药物维持治疗可延长患者的PFS，是目前首选的一种治疗模式。

维持治疗与持续治疗比较：OPTIMOX1研究中，维持治疗组采用FOLFOX方案诱导治疗6周期后，继续采用亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶（CF＋5-FU）维持治疗，而持续治疗组则采用FOLFOX方案持续治疗，直至疾病进展或不可耐受毒副作用，两组之间PFS及OS差异无统计学意义，然而维持组较持续组安全性更好，尤其是神经毒性方面（Ⅲ级神经毒性：13.3% vs 17.9%）［17］。MACRO TTD研究中，维持治疗组采用单药贝伐珠单抗（bevacizumab，BEV）维持治疗，持续治疗组则采用XELOX＋BEV持续治疗，结果也提示两组之间PFS及OS差异无统计学意义，但维持组安全性更好［15］。STOP和GO研究与OPTIMOX1及MACRO TTD研究结论略有不同，该研究以卡培他滨联合贝伐珠单抗进行维持治疗，与持续治疗相比，两组间中位PFS分别为11.0 m、8.3 m（P=0.002），维持治疗组优于持续治疗组，但两组间OS仍旧无明显差异［14］。从以上研究结果可以看出，维持治疗与持续治疗相比，在不损失OS的前提下，其经济效益及患者生活质量更好，因此具有一定优势。

维持治疗与停药观察比较：继OPTIMOX1研究之后，研究者开始了OPTIMOX2研究，采用FOLFOX方案诱导治疗后，分为氟尿嘧啶维持治疗组和停药观察组，结果提示维持治疗组的PFS（8.6 m vs 6.6 m，P=0.017）及OS（23.8 m vs 19.5 m，P=0.042）均优于停药观察组［18］。而后多个研究结果表明，结直肠癌患者标准一线治疗后，与停药观察相比，维持治疗虽然不能延长患者的OS，但能延长患者的PFS［13，19-21］。因此，标准一线治疗后获益的晚期结直肠癌患者采用停药观察策略是不被推荐的。

持续治疗与停药观察比较：MRC COIN试验中，A组采用诱导方案持续治疗直至疾病进展，B组诱导治疗后停药观察，结果提示B组PFS及OS均短于A组［22］。这一研究结果提示，停药观察只能作为少部分患者的选择，例如患者出现不可耐受的毒副作用。

基于上述研究，标准一线治疗后获益的晚期结直肠癌患者有必要进行维持治疗，对此国内外专家已达成共识［23］。

二、维持治疗采用何种方案

现有的研究中涉及维持治疗的药物主要包括氟尿嘧啶类，伊立替康，贝伐珠单抗，西妥昔单抗，帕尼珠单抗，厄洛替尼。它们之间联合或不联合进行维持治疗的研究均有报告，但直接比较不同维持治疗方案之间生存获益差别的研究较少。

（一）单一化疗药维持治疗

用于晚期结直肠癌维持治疗的单一化疗药大多为氟尿嘧啶类。如前所述，OPTIMOX1采用5-FU＋CF维持治疗［17］。卡培他滨是一种口服氟尿嘧啶衍生物，口服之后能转化为氟尿嘧啶，使用较5-FU更方便。在XelQuali研究中，晚期结直肠癌患者一线采用XELOX治疗4周期后，疾病未进展的患者采用卡培他滨维持治疗直到疾病进展，结果提示整个人群的PFS和OS分别为6.7 m和20.5 m；接受维持治疗的人群PFS和OS分别为8.1 m和23.1 m［24］。我国学者进行的一项前瞻性Ⅲ期研究中，采用FOLFOX或XELOX诱导治疗18～24周，获益患者分别采用卡培他滨维持治疗或停药观察，结果显示维持治疗组的PFS明显延长（6.4 m vs 3.4 m，P＜0.001），OS也有延长趋势（25.6 m vs 23.3 m，P=0.2247）［25］。采用该方案极大地减少了患者暴露于奥沙利铂的时间，从而减少其所致的神经毒性，同时也较为经济方便，易被患者接受。

（二）单一靶向药维持治疗

一项意大利Ⅱ期研究中，晚期结直肠癌患者一线治疗后采用单药贝伐珠单抗维持治疗直到疾病进展，中位PFS和OS分别为10.3 m和22 m［26］。AIO 0207研究中，入组人群采用FOLFOX＋BEV或者XELOX＋BEV方案诱导治疗8周期后，其中获益患者按1:1:1分为单药贝伐珠单抗维持、贝伐珠单抗＋氟尿嘧啶维持、停药观察三组，结果提示单药贝伐珠单抗维持治疗组与停药观察组相比，中位PFS分别为4.6 m和3.5 m，差异有统计学意义；中位OS分别为21.9 m和23.1 m，差异无统计学意义［20］。这为采用单药贝伐珠单抗作为晚期结直肠癌维持治疗方案提供了依据。

在MACRO-2研究中，患者采用FOLFOX联合西妥昔单抗诱导治疗8周期后分为两组，维持治疗组采用单药西妥昔单抗维持治疗，持续治疗组继续采用诱导方案持续治疗，结果提示，维持组和持续组的PFS（8.9 m vs 9.8 m，P=0.09）和OS（23.6 m vs 22.2 m）无明显差异。这为单药西妥昔单抗作为晚期结直肠癌维持治疗方案提供了一定依据，然而MACRO-2为小样本Ⅱ期研究，西妥昔单抗在维持治疗中的价值仍不确定，尚需要在大样本Ⅲ期随机对照研究中加以证实［27］。

就经济负担方面，靶向药一般都比化疗药花费更大，那么，用于维持治疗的单一靶向药与单一化疗药相比，其效果和安全性如何，关于这方面的研究极少。NORDIC ACT2研究中，KRAS基因突变的晚期结直肠癌患者一线治疗获益后，维持治疗分别采用贝伐珠单抗和氟尿嘧啶，两组间中位PFS（3.9 m vs 3.7 m，P=0.501），中位OS（26.4 m vs 28.0 m，P=0.128），差异均无统计学意义。但由于本研究样本量极少，两组分别为34人和33人，这可能对结果造成偏倚［28］。

（三）化疗药与靶向药联合维持治疗

化疗药与靶向药联合的维持治疗方案，目前大多研究都采用氟尿嘧啶联合贝伐珠单抗方案。CAIRO3研究中，采用6个周期XELOX＋BEV诱导治疗后获益患者按1:1分为维持治疗组和观察组，前者采用卡培他滨＋贝伐珠单抗方案维持治疗，后者停药观察，其PFS分别为8.5 m和4.1 m（P＜0.0001），维持治疗组明显优于观察组，OS分别为21.6 m和18.1 m，差异无统计学意义［21］。AIO 0207研究中，A组采用氟尿嘧啶与贝伐珠单抗维持治疗，B组采用贝伐珠单抗维持治疗，联合组与单药组比较；PFS（6.3 m vs 4.6 m，P＜0.0001）明显获益，但OS（20.2 m vs 21.9 m，P=0.77）无明显获益［20］。

基于PFS，尚无法确定联合组一定优于单一靶向药组，因为目前涉及这方面的研究极少，缺乏充分证据。关于晚期结直肠癌维持治疗，目前尚缺乏化疗药联合靶向药与单一化疗药对比的大型III期随机对照试验，故无法判断两者之间疗效。

（四）两种靶向药联合维持治疗

目前涉及结直肠癌维持治疗的两种靶向药联合方案主要为贝伐珠单抗联合厄洛替尼。在一项Ⅱ期研究中，患者采用XELOX＋BEV诱导治疗6周期后采用贝伐珠单抗联合厄洛替尼维持治疗，结果提示中位PFS为9.2 m（95%CI：7.9～11.9），中位 OS 为 25.8 m（95%CI：18.0～30.9）［29］。而后有多项有关的Ⅲ期随机对照试验报道。DREAM研究中，所有入组患者一线采用FOLFIRI＋BEV或FOLFOX＋BEV或XELOX＋BEV诱导治疗6周期后，试验组采用单药贝伐珠单抗维持治疗，对照组采用贝伐珠单抗联合厄洛替尼维持治疗，单药组与联合组间PFS（4.9 m vs 5.4 m，P=0.023）和OS（22.1 m vs 24.9 m，P=0.035）差异均有统计学意义，而PFS获益更为显著［30］。就安全性而言，虽然双药组发生皮疹和腹泻概率增高，但是总体而言，仍在可接受范围内［30］。Nordic ACT研究与DREAM研究方法相似，但结果却完全不同，单药组与联合组间PFS（4.2 m vs 5.7 m，P=0.19）和OS（22.8 m vs 21.5 m，P=0.51）差异无统计学意义［31］。随后Nordic ACT2研究结果也提示标准一线治疗后采用贝伐珠单抗维持治疗组与贝伐珠单抗联合厄洛替尼维持治组之间PFS（3.6 m vs 5.7 m，P=0.787）及OS（30.7 m vs 20.6 m，P=0.051）差异无统计学意义［28］。一项研究将上述3个研究进行荟萃分析，结果提示双药联合组较单药组明显延长PFS（HR=0.79，P=0.002）及OS（HR=0.78，P=0.006）［32］。

就治疗效果而言，贝伐珠单抗与厄洛替尼联合应用作为维持治疗方案可能优于单药贝伐珠单抗方案，就经济负担而言，联合组必然花费更多。

三、最适宜维持治疗的患者特征

目前关于维持治疗的研究结果均提示，维持治疗可延长PFS，但总体人群的OS获益却不显著。一些研究的亚组分析结果提示，具备某些特征的人群，可能获得生存获益。OPTIMOX2研究结果提示某些预后差的患者以及诱导治疗后肿瘤完全缓解（complete response，CR）或部分缓解（partial response，PR）并有可能手术的患者可能更适合维持治疗，但相关证据不充分［18］。如前所述，CAIRO3研究中，维持治疗组PFS优于停药观察组，但两组之间OS差异无统计学意义［21］。然而亚组分析提示，诱导治疗后达CR或PR的患者中，维持治疗组与停药观察之间OS差异有统计学意义（24.1 m vs 18.8 m，P=0.0002）；同时性转移病灶且原发灶切除的患者也能从维持治疗中取得OS（25.0 m vs 18.0 m，P＜0.0001）的获益［21］。AIO 0207研究基于OS的亚组分析中，并未找出能从氟尿嘧啶与贝伐珠单抗联合维持治疗获益人群的基线特征，这与CAIRO3得出的结论不同［20］。OPAL研究中，患者采用FOLFOXIRI＋BEV诱导治疗后12周期后，疾病未进展患者继续采用5-FU/CF＋BEV维持治疗，总体PFS和OS分别为11.1 m（95%CI：9.4～12.0）、32.2 m（95%CI：22.6～36.9）， 亚 组分析结果提示：基因VEGFR2_FLK_KDR_305_C_T多态性为CT的患者OS显著短于TT的患者（18.7 m vs 30.1 m，P=0.038）；KRAS基因突变型（密码子12，13 or 61）患者OS明显短于野生型（21.7 m vs 36.9 m，P=0.027）［34］。由此可见，寻找真正能从维持治疗中取得总生存获益的患者，是实现个体化治疗，使患者获益最大化的关键所在，但基于OS亚组分析的研究太少，尚不能得出一致结论。

综上所述，持续治疗会给患者带来不可耐受的毒副作用，完全旷置的无化疗间歇会影响患者的PFS甚至OS。因此，对于晚期结直肠癌患者，一线治疗获益后，采用维持治疗能尽可能延长PFS的同时保证生活质量。但是关于哪类人群能从维持治疗中获益最多，采用何种维持治疗方案以及剂量，维持治疗多长时间，何时再次引入高强度化疗，至今仍无肯定结论，有待进一步研究。