超声弹性成像诊断甲状腺结节良恶性的应用价值

游玲子 王健

甲状腺结节是一种常见的内分泌疾病，在随机人群中高频超声可在19%～68%的人中发现甲状腺结节，而甲状腺癌的发生与年龄、性别、放射接触史、家族史及其他因素有关，发生率7%～15%[1]。但有研究[2，3]表明甲状腺癌的发病率较以前增高，各种病理类型的甲状腺癌发病率均逐年增加，是增加速率最快的恶性肿瘤之一。超声检查已成为甲状腺结节诊断和鉴别诊断的首选方法，但甲状腺结节的良恶性征象存在重叠[4]，这使得常规超声诊断甲状腺恶性结节价值有限。超声弹性成像是一门超声新技术，正逐步应用于甲状腺疾病的临床诊断和实验研究，相关文献较多，但部分作者发表的研究结果相差较大。本研究就超声弹性成像在甲状腺结节良恶性诊断中的应用价值做如下分析。

1 超声弹性成像的原理

弹性成像（Elastography）最早于1991年由Ophir等提出[5]，而所谓弹性是该物体在力的作用下保持自身形状的能力，在相同的外力作用下，组织产生形变越小，硬度越大，弹性越低，反之弹性越高[6]。组织间弹性的差异可以用弹性模量如杨氏模量或剪切模量表示。

超声弹性成像（Ultrasound elastography，USE）是一项基于常规超声，在临床上用于评估组织的生物力学特性的技术。其基本原理为各组织的弹性硬度不同，在探头上施加额外的压力或有内生的压力（如心血管运动产生的机械压力导致组织的一个轴向位移）致使组织在压力下发生形变，获取射频回波信号，利用复合互相关（Combined auto-correlation method，CAM）方法计算，可得到组织的灰阶或彩色编码图像，然后可进行定性、定量分析。

2 USE 的分类及应用

目前根据激发组织形变方式、测量的物理量及显示测量结果的方式，世界医学与生物学超声联合会将USE分为四类：应力弹性成像（Strain elastography，SE）、声辐射力脉冲成像（Acoustic Radiation Force Impulse，ARFI）、剪切波弹 性 成 像（Shear wave elastography，SWE）、瞬时弹性成像（Transient elastography，TE）[7]，前三种主要应用于甲状腺结节的临床诊断中。

2.1 SESE 是运用最为广泛的USE 类型，各厂商生产的设备名称变化较大，例如GE、Philips、Toshiba等公司的Elastography、Hitachi公司的Real-time tissue elastographyTM、Samsung 公司的ElastoScanTM等。SE在进行超声检查时，机械期性周期性压力引起组织形变，组织内弹性系数的差异性分布以彩色图像的形式反映，其中红色表示最软，蓝色为最硬，绿色和黄色表示中间水平，且在屏幕上与灰阶超声图呈双幅并列显示。该技术要求操作者手法得当，施加压力的大小和频率要相协调，致使组织的位移比例较为固定，才能得到可靠的弹性信息。SE可用定性评分法或半定量法来判断甲状腺结节的良恶性。

定性评分法是指观察结节内颜色的分布及比例对结节进行评分分级。操作者将感兴趣区域（region of interest，ROC）调整至结节大小的2～3倍，根据结节内的彩色分布情况进行弹性分级。目前甲状腺结节弹性图像分级类型较多，有4、5、6、7 分法等。应用较为广泛的是Asteria的4分法[8]，该法是以日本学者Itoh 等[9]的乳腺病灶弹性评分法为基础演化而来：1分为结节整体均匀绿色，硬度软；2分为结节大部分区域为亮绿色，部分周边区域或中心区域呈蓝色；3 分为结节大部分区域成蓝色，硬度大，部分区域为亮绿色或红色；4分为结节整体为蓝色，硬度大，以3～4类结节考虑为恶性，其结果表示该评分法的灵敏度为94.1%，特异度为81%。而Azizi等[10]认为3分结节归为良性可以增加诊断甲状腺癌的特异性。考虑到要排除囊性部分引起的伪像，Azizi 等[10]建议只对实性结节进行观察。而国内学者俞清等[11]将囊实性结节纳入弹性分级范围，表示蓝-绿-红分层现象为结节囊性部分的特异弹性征象，称为Blue-Green-Red sign（BGR sign），其将结节的弹性图像分为了0～4 级，0 级，病灶区以囊性成分为主，表现为红蓝相间或蓝绿红相间；1级，病灶与周围组织呈均匀的绿色；2 级，病灶区以绿色为主，周边呈蓝色；3 级，病灶区呈杂乱的蓝绿相间分布；4 级，病灶区完全为蓝色覆盖，研究结果表示3～4 级考虑为恶性。丛淑珍等[12]用俞清等的五分法诊断甲状腺恶性结节获得了较高的灵敏度、特异度和准确性，分别为81.8%、90.1%、87.0%。

半定量法主要是通过超声应变率值（Strain ratio，SR）即甲状腺结节与周围正常甲状腺组织的应变力之比来评估组织硬度，SR越大表示结节的相对硬度越大，且为了避免组织深度对压力的影响，正常甲状腺组织ROC 放置位置与结节在同一水平。国内外学者所得出的SE 最佳临界值多在3～6之间[13～15]。Lyshchik 等[13]最先将SR 用于甲状腺肿物的诊断中，其对31 例患者的52 个结节进行弹性成像检查，分析结节的SR，认为SR＞4表示与甲状腺癌有关联，其特异性为96%，灵敏度为82%。Xing等[14]的研究结果显示SR 比弹性评分法诊断甲状腺恶性结节价值更高，SR 最佳临界值为3.79，其灵敏度为97.8%，特异度为80.7%。而在刘芳等[15]的研究中虽然SR诊断甲状腺恶性肿瘤的AUC（0.892）较弹性分级法获得的AUC（0.799）大，但弹性分级的敏感性（92.6%）较应变率比值法（81.5%）高，其认为两种方法各有优势。但对于直径≤1cm的甲状腺结节，超声弹性分级与SR诊断甲状腺微小癌无统计学差异[16]。

在临床中，部分患者有甲状腺弥漫性病变伴结节，或结节数量过多，或结节体积大，致使结节周围无正常甲状腺组织或正常组织少，不能满足SR 的测量条件。对于这类患者，有学者以胸锁乳突肌为参照，测得结节的SR。Kagoya 等[17]以SR≥1.5 诊断甲状腺恶性结节，其灵敏度为90%，但特异度为50%。而在王建红等[18]的研究中，对于桥本氏甲状腺炎伴甲状腺结节的患者，以胸锁乳突肌为参照，SR≥5.03诊断甲状腺恶性结节价值较高，其敏感性、特异性和准确性分别为75.0%、92.1%和84.0%。

2.2 ARFIARFI 是利用探头发射高强度短时程（＜1ms）聚焦声脉冲使局部生物粘弹性组织发生纵向位移，并利用导出剪切波，然后利用超声互相关法（correlation-based methods）对组织的位移进行动态检测，得到组织的弹性分布。ARFI包含了定性分析的声触诊组织成像（virtual touch tissue imaging，VTI）技术和声触诊组织定量（virtual touch tissue quantification，VTQ）技术，前者以黑白图像的形式反映组织的弹性，黑色代表硬，白色代表软，后者在临床中应用更为广泛，VTQ是通过测得组织感兴趣区域（ROI）内剪切波速度（SWV）来间接反映组织的弹性。组织内SWV与其硬度相关，SWV越大，组织硬度越大[19，20]。Bojunga 等[21]最先应用ARFI 的VTQ 对甲状腺结节进行良恶性检查，其研究包括了138 位患者共158个甲状腺结节，其中良性结节137个，恶性结节21 个，结果表示SWV 诊断甲状腺恶性结节的最佳临界值为2.57m/s，其AUC 为0.69，灵敏度较低，为57%，特异度为85%。Calvete等[22]获得了相似的SWV 最佳临界值2.5m/s，但其灵敏度、特异度远高于Bojunga等的结果，为85.7%、96.0%。最近，Liu等[20]总结了13 个相关研究，共1 641 例患者，包含1 854 个结节，其中良性1 339 个，恶性515 个，结果显示SWV区分甲状腺良恶性结节的灵敏度、特异度为81%、84%，合并的阳性和阴性似然比分别是5.21、0.23，合并诊断比值比为27.53，AUC为0.91，表示ARFI的SWV诊断甲状腺良恶性结节方面有高的灵敏度和特异度，可以和常规超声联合诊断。

2.3 SWESWE 为近年由法国Supersonic imagine公司发展起来的一项弹性成像新技术，可在30ms内提供定量的组织弹性图像。其原理为利用探头发射相连续的聚焦超声束即推动声束“pushing beam”，在不同深度的组织内产生声辐射脉冲，并以超音速的速度在组织内聚焦，产生“马赫锥”现象，生成两个传播方向相反的强振幅剪切波，利用超声成像系统的超速回声成像序列（达20 000帧频/s）获得连续的剪切波信号，基于杨氏模量的公式E=3ρc2（E 为杨氏模量，ρ为组织密度，c 为剪切波速度），可获得组织的杨氏模量。在胡克定律适用的范围内，杨氏模量可反映组织弹性，杨氏模量越大，组织越硬。

SWE是一种具有良好重复性的定量技术，不依赖操作者施压，其通过直接测量组织的杨氏模量反映组织的硬度，在应用过程中可获得ROI 内的最大杨氏模量值（Emax）、平均杨氏模量值（Emean）、最小杨氏模量值（Emin）、标准差（Standard deviation，SD）和杨氏模量比（E-ratio），其中E-ratio 为结节与周围正常甲状腺组织或肌肉Emean 的比值。2010年，Sebag 等[23]最先将SWE 用于甲状腺结节的良恶性诊断，其研究中有93 例患者共146 个结节，研究者运用可疑超声恶性征象（低回声、微钙化、中央血流信号）进行常规超声评分，评分1 为常规超声评分：42.18（有中央血流）+6（无低回声）+30.70（有低回声）+27.13（有微钙化），常规超声与SWE 联合诊断为评分2，超声评分范围为0～100，值越高恶性可能性越大，结果显示SWE诊断甲状腺癌的最佳临界值为Emean=65kPa，常规超声联合SWE 的灵敏度（81.5%）高于常规超声诊断甲状腺癌的灵敏度（51.9%）。Sebag等研究的样本量较小，且超声评分复杂，在临床应用较为困难。2015年，Park 等[24]对SWE诊断甲状腺恶性结节进行了大规模的研究，其对453例患者共476个结节进行了常规超声和SWE检查，结果表明Emean、Emax、Emin为甲状腺恶性肿瘤的独立预测因子，其最佳临界值分别为85.2kPa、94.0kPa、54.0kPa，且常规超声与SWE各杨氏模量联合诊断甲状腺恶性结节的灵敏度（95.0%～95.5%）与AUC（0.820～0.834）均高于单独应用常规超声时的灵敏度（92.9%）与AUC（0.769），因此，SWE 与常规超声联合可提高常规超声诊断甲状腺恶性结节的价值。

3 USE 的缺陷

USE 的缺陷是由所应用技术自身的限制，操作者的手法和经验及甲状腺结节的组织学特征共同导致的。在定性分析中，结节不同切面的弹性征象可表现不同，这使得SE、VTQ 的弹性图像分级的诊断价值不一；在定量或半定量分析中，甲状腺与颈动脉相邻，颈动脉搏动可压缩甲状腺腺体，若患者伴有心律失常、动脉粥样硬化或高血压，则会影响甲状腺结节与周围腺体的硬度比[25]；如果组织的硬度在测量范围外，结节的应变值可能比显示的彩色编码的变化范围大，这使得SE的半定量测量结果不准确，而对于ARFI，SWV 将显示为“x.xxm/s”组织的硬度依然不确定；VTQ 只能显示结节的局部硬度，在实践中可能会导致样本错误。

无论是定性或是定量诊断，USE 的临床应用缺乏统一的操作和诊断标准。所有形式的USE 都依赖于操作者的手法及临床经验。SE 的徒手按压压力很难标准化，不同的超声医生施加的压力不同，这使得组织内部硬度表现出差异，超声医生间的诊断结果不一致[26]。而ARFI 与SWE 则需要轻压，否则在甲状腺这样的表浅组织上，预压力能误导致高硬度表现[27]。此外相较于SR 和ARFI，SWE 得到的弹性参数较多，选择最佳诊断参数有利于技术的临床推广。

除了以上技术和操作人员方面的限制，甲状腺结节的组织学成分也会影响USE 的诊断结果。甲状腺结节内部纤维化可同时出现在良性和恶性结节中，而在肝脏的研究中已证实了纤维化可导致硬度增加[28]，因此USE 诊断高度纤维化的甲状腺结节可能会产生误诊；甲状腺结节位于峡部或伴钙化、伴囊性变，或直径＞2cm 时，结节的硬度将增加[25，29]；滤泡状癌为甲状腺恶性肿瘤之一，其组织学成分较软，为不同分化程度的滤泡，这可导致USE 检查为假阴性结果。

4 展望

目前大部分研究表明USE 与常规超声联合诊断甲状腺恶性结节价值高，但研究中恶性结节绝大部分为乳头状癌，对于滤泡状癌、髓样癌、未分化癌及甲状腺各类弥漫性病变伴结节，USE 的诊断价值需要进一步的进行大规模、多中心的研究。由于USE 缺陷的存在，可能会导致部分结节的漏诊、误诊，除了不断提升操作人员技术水平外，仍然需要不断改进USE的技术，提高USE的诊断价值。对于USE诊断结果与常规超声表现不符的甲状腺结节还可进行超声造影或三维超声检查，这两种技术在诊断甲状腺恶性结节方面也有重要的价值[30，31]，这样可减少不必要的细针穿刺或手术。