低氧环境下阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与尿蛋白的关系探讨

孙雪 梅峰

睡眠过程中口鼻呼吸气流停止10s或以上称为睡眠呼吸暂停，主要包括中枢性睡眠呼吸暂停（CSA），阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）及混合性睡眠呼吸暂停（MSA）。其中以阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）最常见，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是最常见的睡眠呼吸疾患。临床特点主要表现为睡眠时打鼾、他人目击的呼吸睡眠暂停和日间嗜睡[1]，随着现代代谢综合征的增多，OSAHS 已成为临床呼吸疾病研究热点之一。多项研究证实，OSAHS是心脑血管疾病（高血压、动脉粥样硬化、冠心病、心律失常、充血性心力衰竭及脑卒中等）和代谢性疾病（2型糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症等）的独立危险因素[2～4]，上述危险因素也为OSAHS的并发症，并且促进慢性肾脏病发生、发展，这些危险因素如得不到良好的控制将诱发并加重肾功能的下降，促进慢性肾脏疾病（CKD）的发生、发展[5]。研究表明OSAS 可以增加氧化应激并减少内皮功能，通过评估OSAS 内皮功能障碍和氧化应激之间的关联，研究结果表明OSAS 和心脏代谢性合并症的患者具有增加的氧化应激和动脉功能障碍可能[6]，缺氧又是慢性肾脏病的重要原因之一，故本研究对低氧环境下OSAHS与蛋白尿的关系、机制及治疗方案进行初步说明。

1 低氧与尿蛋白的关系

随着海拔高度的上升，氧含量减少，氧分压降低，机体缺氧、低氧会造成全身多器官功能损害。近年来，许多慢性肾脏病的动物模型中均已发现存在明显的肾脏缺氧，同时不断有研究表明，慢性肾脏病进行性发展的重要机制可能为肾脏缺血、缺氧。何林丽等[7]研究报道，高原地区缺氧可引起高原红细胞增多症，部分患者合并蛋白尿，经肾活检后，病理结果提示高原红细胞增多症（HAPC）一样可能影响肾脏功能并能引起临床症状及肾脏组织病变，即出现“HAPC 肾损害”。钟旭等[8]研究报道，缺氧使交感神经兴奋性增高，儿茶酚胺、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）被激活，产生强大的缩血管作用，改变肾脏血流动力学，继而引起缺血性肾损害和蛋白尿。此外，慢性缺氧可引起肾小管功能减退，肾小管重吸收功能受损，出现蛋白尿，加重肾脏损伤。同时，也有研究表明慢性肾脏病中的最终共同途径是慢性肾脏缺氧，其影响表观遗传过程，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和微小RNA和染色质的构象变化[9]。

2 低氧对睡眠的影响

高海拔地区低压低氧，最早有关高海拔地区睡眠的系统性研究报道是1970年在南极洲工作的受试者中进行的[10]，脑电图显示，睡眠紊乱主要表现为慢波睡眠（3，4 期睡眠）显著减少。研究报道，进入高原后的第1天，会出现浅睡眠时间增多，慢波睡眠时间减少，总之，进入高原后，氧含量下降。睡眠的变化主要表现为浅睡眠增加或不变，慢波睡眠减少，觉醒增多，睡眠质量下降[11，12]。高原睡眠时普遍存在低氧血症，并且随着海拔高度的增高，脉氧饱和度（pulse oxygen saturation，SpO2）进一步下降[13，14]，低氧血症导致了呼吸中枢的不稳定性，产生呼吸波动导致周期性呼吸的发生，而周期性呼吸发生的时间与低氧性的过度通气的时间又呈正相关[15，16]。由于高海拔地区的OSAHS患者为持续性低氧，间断性缺氧加重的情况，郝丽娟[17]等研究报道，OSAHS 人群的男女发病差异［（4～6）：1］已成共识，然而其数据显示青海高海拔地区男女OSAHS 患者比例为11.77：1，且女性高发年龄比男性晚10年，女性高发年龄为50 岁以上。此项研究表明低氧环境对OSAHS性别的患病率有显著影响。

3 OSAHS 与尿蛋白的关系

尿白蛋白是心血管病发病率和死亡率的标志物，并且也被认为是肾脏和血管系统中的血管内皮功能障碍的标志物。降低尿白蛋白与心血管和肾脏疾病减少有关。OSAHS可累及全身各脏器，是多种全身疾病的独立危险因素，常累及肾脏。而OSAHS与肾损害相互影响又是双向的，OSA的患病率在CKD患者中更大，积极的透析可改善OSA。目前的文献表明[15]CKD 和OSA 之间的双向关联通过一些潜在的病理机制，这增加了两种疾病彼此存在风险因素的可能性。CKD 可通过多种机制导致OSA，包括化学反应反应性的改变，由于液体超负荷导致的咽缩窄和尿毒症毒素的积累。OSA 还可以加速肾功能的恶化。此外，间歇性缺氧的动物遭受组织病理学肾损伤的可能性更大[18]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）患者间歇性低氧血症可能导致微量白蛋白尿出现。OSAS 患者的体质指数（BMI），尿白蛋白与肌酐比值均高于非睡眠性打鼾患者。在OSAS患者中微量白蛋白尿的出现取决于疾病的严重程度和低氧血症。在OSAS 患者中，如果出现微量白蛋白尿应定期检查心血管疾病发病率或死亡率的风险[19]。在OSAHS 中CKD（eGFR＜60ml/min/1.73m2）的患病率较呼吸暂停低通气指数（AHI）＜5次/h的患者也明显增加，且eGFR与AHI值密切相关，独立于其他危险因素[20，21]。目前已有研究关注血液透析的终末期肾脏病患者合并OSAHS[22]，然而对于非终末期肾脏病患者中OSAHS对肾脏的影响知之甚少。既往研究发现阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和慢性肾脏疾病（CKD）之间的关联。然而，具有混杂因素例如糖尿病和高血压的受试者不被排除，在没有高血压或糖尿病的严重OSA患者中存在CKD的高患病率。Linz等[23]发现在OSA的严重性和肾功能损伤之间发现显著的正相关。另有研究表明[21]，尿蛋白还可以诊断睡眠呼吸暂停，美国大约2%～3%的儿童患有阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）。这种病症的特征在于在睡眠期间部分或完全阻塞上呼吸道的重复事件，导致全身高碳酸血症，低氧血症和唤醒的复发事件以及打鼾，其影响所有儿童的7%～10%。由于临床病史和身体检查在具有OSA 的儿童与原发性打鼾（PS）儿童在睡眠结构没有明显改变的分化中是不可靠的，尿蛋白增加OSA，并提供了一种无创方法快速和方便的诊断OSA 在打鼾的孩子[24]。Kinebuchi 等[25]曾研究报道，OSAHS患者出现肾常规指标（如肌酐、尿素氮、血尿酸等）异常时，已经是肾功能损害的中晚期，50%的患者可能发展成肾病终末期。高血压及肥胖患者伴有OSAHS 可出现蛋白尿并且有可能出现肾小球滤过率降低。国内外对于OSAHS 引起肾损害的机制尚不统一，严重的OSAHS与血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、白细胞密切相关，表明严重OSAHS 可能启动早期肾损伤的病理过程，可能与慢性间歇性缺氧诱导的氧化应激和炎症级联的启动相关[26]。OSA相关的肾功能障碍的潜在机制包括肾缺氧，高血压，内皮功能障碍，交感神经系统的活化。重复阻塞性呼吸事件导致血压上升和肾脏灌注不足，以及神经体液反应和增加蛋白质/肌酐比[27]。小尿蛋白损失（低级白蛋白尿或微量白蛋白尿）可以反映肾小球滤过屏障改变的渗透性。与无阻塞性睡眠呼吸暂停的对照受试者相比，具有中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停的儿童在晨尿中白蛋白的低级排泄增加的风险更高。这些发现可以反映由阻塞性睡眠呼吸暂停引起的夜间低氧血症及交感神经激活相关的肾小球过滤屏障通透性的改变[28]。

Rosas[29]通过对进行持续气道正压通气（CPAP）治疗前后患者肾血浆流量的评估比较，发现受试患者治疗前肾血浆流量相对于正常组已经有明显的下降趋势，尿蛋白改变与SaO2低于90%的睡眠时间的比例显著相关。在CPAP 治疗1 个月后，血清肌酐，血清总胆固醇和肌酐清除率降低。白蛋白尿可以在CPAP治疗后进行校正。当OSAHS患者出现蛋白尿时，可首先通过减肥及睡眠体位改变等其他改变生活方式的基础治疗外，还可通过持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）、口腔矫治器及其他手术等方式治疗原发病。CPAP主要通过减少胸廓内和胸壁的压力，减少静脉回流和左、右心室舒张末期的容量降低前负荷，其次降低左心室后负荷，导致射血分数增加和循环时间减少，使呼吸变得更加稳定。短期使用合适的CPAP可以减少慢性心力衰竭患者肌肉交感神经系统的兴奋性，并且对血流动力学更有益[30]，也就是说CPAP 通过显著减少重复呼吸暂停和呼吸不足，从而减少肾缺氧和交感神经激活来改善蛋白尿。这种情况表明CPAP是OSA与蛋白尿合并患者有效的治疗方式。因此，OSA和蛋白尿之间的关联已经引起争议。若患者处于低氧环境下，由于低氧对睡眠结构有影响，低氧又会造成尿蛋白的发生，目前对于低氧环境下OSAHS与蛋白尿的发生尚无定论，推测是由于患者肾脏处于持续性低氧，间断性缺氧加重导致，仍有待进一步研究。

缺氧是慢性肾脏病发生发展的重要因素，肾损害时多项生化指标均可发生变化，尤以蛋白尿最为常见，而蛋白尿作为肾脏的独立危险因素又进一步加重了肾损害，两者之间相互作用。OSAHS对肾脏功能的影响是多方面的，临床上出现蛋白尿常提示肾脏损伤，故治疗蛋白尿对延缓肾脏病的进展，预防肾脏病的发生起到重要作用。

低氧环境下OSAHS 患者尿蛋白出现可能与呼吸指数相关，尿白蛋白水平的测定是一种简单、便宜和无创的方法，可能是一个有希望的生物标志物，以识别OSAS患者的高危人群，这些患者可能通过更近的医疗随访和预防性治疗受益。由于OSAHS患者诊断中检测的呼吸指数较多，包括呼吸暂停指数（AHI）、夜间最低氧饱和度（LSaO2）、呼吸微觉醒指数、总睡眠时间、氧减指数等，故应明确低氧环境中OSAHS 患者中哪些呼吸指数与尿蛋白具有相关性，并进一步行针对性的干预，改善患者预后。