解读欧洲消化病学会慢性胰腺炎指南

吴东

中国医学科学院 北京协和医院消化科，北京 100010

【提要】 根据2017年欧洲消化病学会指南推荐，慢性胰腺炎(CP)的病因可用“TIGAR-O”来概括。对于有家族史或20岁之前发病的CP患者，建议做遗传学评估并除外囊性纤维化。CT、MRI和内镜超声是CP首选的诊断工具，不推荐将内镜下逆行胰胆管造影用于CP的常规诊断。注射促胰液素后行核磁共振胰胆管造影是评估胰腺外分泌功能不全的首选影像学检查。粪便弹力蛋白酶-1测定和13C标记三酰甘油呼气试验对于胰腺外分泌功能不全有一定的诊断价值。正确实施胰酶替代治疗，有效控制疼痛并积极纠正营养不良，有助于改善CP患者的预后。

2017年欧洲消化病学会(United European Gastroenterology)的慢性胰腺炎协作组(HaPanEU, harmonizing diagnosis and treatment of chronic pancreatitis across Europe)发表了关于慢性胰腺炎(CP)的诊疗指南(以下简称HaPanEU指南)[1]。2018年该小组又在《 United European Gastroenterol J》上撰文，对指南进行了解析和述评[2]。该指南基于2004年之后的研究证据和GRADE方法，详细总结了CP的诊断、治疗和管理，对临床工作有较强的指导意义。HaPanEU指南多数推荐意见与我国的CP诊治指南[3]相近或一致，但由于人种和生活方式差异，东西方CP的诊疗理念也有一定的区别。本文对HaPanEU指南做简要剖析。

一、病因

HaPanEU指南维持传统的CP病理学定义，即反复发作的炎症导致胰腺实质被纤维结缔组织所取代，从而引起疼痛、胰腺内外分泌功能不全及各类并发症。CP的病因多样，往往是环境(如酗酒)和遗传因素(致病基因)共同作用的结果。酗酒是CP的主要致病因素之一，在欧美患者占50%～60%，我国约占20%。为方便记忆，HaPanEU指南建议采用“TIGAR-O”来概括CP的病因，具体包括：(1)毒素(Toxic)，指酗酒、吸烟、高脂血症等代谢因素对胰腺的毒性作用。(2)特发性(Idiopathic)，排除所有已知病因的CP患者。(3)遗传性(Genetic)，包括PRSS1(外显子2和3)、SPINK1(全部4个外显子)、CPA1(主要是外显子7、8和10)、CTRC(主要是外显子7)、CEL(等位基因突变)等致病基因突变。指南推荐对于有家族史或20岁之前发病的CP患者，应做遗传学评估并除外囊性纤维化。(4)自身免疫(Autoimmune)，包括各类自身免疫病导致的CP，如系统性红斑狼疮、IgG4相关性疾病等。(5)复发性(Recurrent)，复发性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis, RAP)是CP的危险因素，约1/3的RAP患者最终进展为CP。(6)阻塞性(Obstructive)，某些导致胰管形态异常的疾病如外伤、手术、胰腺分裂等可以引起CP。

二、诊断

HaPanEU指南指出，在充分评估患者危险因素、症状、体征和基本实验室检查的基础上，高质量的影像学检查是诊断CP的重要依据。CT、MRI和内镜超声(EUS)是CP首选的诊断工具。CT和MRI有助于显示胰腺实质密度增高、腺体萎缩、胰腺钙化、胰管形态学改变等，对典型病例的诊断敏感度和特异度可达80%～90%。CT对胰腺钙化较为敏感，而MRI、MRCP对胰腺实质变化和胰管异常较为敏感，显示钙化则不如CT。EUS对于CP诊断的敏感度最高(证据分级1B)，在鉴别诊断(证据分级2C)和随访(证据分级2B)方面具有一定优势。EUS弹性成像和超声造影可以提供关于胰腺组织的更多信息，可能有助于早期诊断。EUS结合细针穿刺活检(FNA)可用于鉴别胰腺占位的性质。指南不推荐将内镜下逆行胰胆管造影(ERCP)用于CP的常规诊断[1-2]。

HaPanEU指南建议对所有怀疑或诊断为CP的患者均应评估有无胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency, PEI)(证据分级1A)。PEI被定义胰酶(腺泡功能)分泌不足和(或)碳酸氢钠(导管功能)分泌不足。根据严重程度不同，PEI可分为轻、中、重3类。轻度PEI患者十二指肠碳酸氢盐浓度和粪便脂肪含量正常，仅有胰酶分泌减少；中度PEI胰酶分泌和十二指肠碳酸氢盐浓度均减少，但粪脂含量仍然正常；重度PEI胰酶和碳酸氢盐分泌均严重下降(胰酶低于正常的10%)，临床出现脂肪泻。注射促胰液素(secretin)后行核磁共振胰胆管造影(MRCP,s-MRCP)既可以显示胰管形态，也可估计胰液的分泌量，被认为是评估PEI的首选影像学检查(证据分级1C)。粪便弹力蛋白酶-1测定和13C标记三酰甘油呼气试验对于PEI有一定的诊断价值(证据分级1B)。

指南着重指出，PEI代偿期的CP患者可无明显临床症状，但也有发生营养素缺乏的风险，特别是脂溶性维生素缺乏(证据分级1B)。某些营养素的血清水平可用于监测和评估CP的营养状态，包括前白蛋白、视黄醇结合蛋白、转铁蛋白、脂溶性维生素等(证据分级2C)。重视轻中度PEI，强调无症状的代偿期PEI患者也存在营养风险是HaPanEU指南的一个特色。我国临床实践中用于评估PEI的检查手段相对较少,故对于高危人群，若临床表现提示PEI存在，可考虑给予补充胰酶的经验性治疗，若病情改善则支持PEI的诊断。

三、治疗

胰酶替代治疗(pancreatic enzyme replacement therapy, PERT)是CP最重要的药物治疗(证据分级1A)，有助于减轻症状并改善患者的营养状态，但PERT本身不能减轻腹痛(证据分级1B)。为保证疗效，HaPanEU指南建议胰酶颗粒的直径应<2 mm并由胶囊包裹(证据分级1B)，颗粒直径2～2.5 mm的胰酶制剂也可能有效，但缺少相关研究证据。每次正餐补充的胰酶剂量应不低于脂肪酶40 000～50 000 Ph.U.，且与食物同服(证据分级1A)。若患者对PERT反应不佳，建议重新评估胰腺外分泌功能；若无条件评估，可考虑：(1)将胰酶剂量加倍；(2)联合使用质子泵抑制剂，以减少胃酸对胰酶的破坏；(3)寻找可引起吸收不良的其他病因(证据分级2B)。除临床症状和常规营养指标外，以下实验室检查被推荐用于评估PERT疗效：前白蛋白、视黄醇结合蛋白、转铁蛋白、脂溶性维生素、微量元素(铁、锌、镁等)(证据分级2C)。

疼痛是影响CP患者生活质量的重要因素(证据分级1A)。戒酒有助于减轻CP的疼痛(证据分级1B)。CP的药物镇痛应遵循WHO的疼痛三阶梯治疗原则。Ⅰ类用药首选对乙酰氨基酚，因其不良反应较非甾体类抗炎药(NSAIDs)更少；Ⅱ类用药可选择弱阿片类药物，如曲马多；Ⅲ类用药可考虑强阿片类药物，但应控制剂量，注意不良反应并避免成瘾(证据分级1B)。对于有疼痛且主胰管扩张的CP患者，药物治疗无效应首选内镜治疗(证据分级2B)。ERCP置入胰管支架并清除胰管结石是主要的治疗方法。以下患者对内镜治疗可能反应较好：(1)胰管结石位于胰头，且被完全取出；(2)主胰管无明显狭窄；(3)病程较短；(4)疼痛发作频率较低；(5)彻底戒酒(证据分级2B)。体外超声波碎石(ESWL)是较大胰管结石(直径>5 mm)的首选治疗，ESWL联合ERCP取石控制疼痛的效果更佳，治疗后半数以上的患者可暂时脱离镇痛药物(证据分级1B)。EUS引导下的腹腔神经阻滞在部分患者可减轻疼痛(证据分级1C)。内镜治疗还可用于处理CP的并发症，如假性囊肿、胆管狭窄等(证据分级1C)。外科手术控制腹痛的长期效果优于内镜治疗(证据分级2B)，且早期手术疗效优于进展期手术(证据分级2B-2C)，但手术后发生PEI的风险高于内镜治疗(证据分级2C)。应根据患者病因、病情严重程度、胰腺形态学特征、既往治疗经过等因素，个体化决定手术方案。

HaPanEU指南十分重视营养问题，认为这对改善CP患者的生活质量有重要意义。为纠正继发于CP的营养不良，该指南推荐给予有效的胰酶替代治疗而非减少膳食脂肪摄入(证据分级1C)，推荐少量、多次摄入高热量食物(证据分级2C)。对于无法耐受经口进食的患者，必要时可给予鼻空肠管喂养(证据分级2C)。指南建议重视并干预CP患者的骨质疏松、骨量减少，因其可引起病理性骨折。合并糖尿病的CP患者属于3c型糖尿病，易出现低血糖是其特征，故又被称为“脆性糖尿病”。指南推荐对于同时存在严重营养不良和3c型糖尿病的CP患者应首选胰岛素治疗，其有利于纠正负氮平衡(证据分级1C)。对于血糖升高较轻微的患者，排除禁忌证后也可应用二甲双呱(证据分级1C)。其他类型的降糖药物如磺脲类、格列奈类、噻唑烷类、 α-糖苷酶抑制剂、肠促胰岛素以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2等诱发低血糖的风险较高，故不推荐用于CP患者。

整体来看，HaPanEU指南在CP病因、诊断及治疗原则等方面与我国指南基本一致，但更重视胰腺外分泌功能不全的早期识别，并充分强调了营养治疗的重要性，这些方面值得我们参考和借鉴。

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