急性胰腺炎疼痛及其治疗的研究进展

姜美兰 万剑华 何文华 吕农华

南昌大学第一附属医院，南昌 330006

【提要】 持续剧烈的上腹部疼痛是急性胰腺炎(AP)的主要临床症状和诊断标准之一，也是引起患者精神焦虑的重要因素。关于AP疼痛原因的研究甚少，其机制尚不清楚。AP疼痛的缓解仍是临床医师所面临的巨大挑战。营养支持是治疗AP疼痛的基础，内科药物的使用、适时的ERCP、微创引流、手术及中医药治疗等多元化治疗方案是处理AP疼痛的重要手段。

急性胰腺炎(AP)指胰酶异常激活，导致胰腺水肿、炎症、出血、坏死等改变，伴或不伴有其他器官功能损伤的疾病。胆石症、高脂血症、乙醇是AP最常见的病因，在我国胆石症是首要病因[1]。AP的主要症状为急性发作的持续性上腹部剧烈疼痛，一般较难忍受，是患者入院治疗的首要原因，可持续数天至数月之久，给患者身体和心理带来极大的痛苦[2]。随着对AP的研究日渐深入，人们对AP的认识和治疗技术水平不断提高，同时也逐渐意识到在AP病程中妥善处理AP疼痛的必要性。在意大利2010年发布的AP指南[3]中及Lankisch等[4]在2015年Lancet发表的关于AP的文献中，都将镇痛治疗列为AP的基础治疗之一。现根据最新研究进展，本文就AP疼痛的可能机制及其治疗方法进行综述。

一、急性胰腺炎的疼痛机制

持续剧烈的上腹部疼痛是AP的主要症状，常放射至背部，可伴有恶心、呕吐等，呕吐后疼痛不能缓解，也不会因体位的改变而缓解；发病几个小时内，疼痛感达高峰，可持续数小时到数天，甚至数月之久[2]。体格检查时，可发现上腹部明显压痛，或伴有发烧、心动过速等不典型的症状。

修订版亚特兰大共识指南将急性上腹部疼痛列为AP诊断标准之一[5]。最新研究表明，患者腹痛发作至入院治疗的间隔时间的长短是评估患者AP严重程度的重要因素之一，患者疼痛越严重，平均入院治疗的间隔时间越短，故疼痛的严重程度与AP的严重程度呈正相关[6-8]。疼痛的严重程度对AP病因也有提示作用，剧烈的疼痛一般提示胆源性AP，较轻微的腹部疼痛可能提示酒精性或者自身免疫性AP[9-10]。

AP的疼痛机制尚不清楚。可能的机制有：(1)胰腺炎导管阻塞、胰腺间质炎性水肿引起的胰腺组织压力增加，导致胰腺组织缺血坏死，可促使胰腺疼痛的发生[11]；(2)胰腺有丰富的神经支配，胰腺炎症累及神经，使神经周围炎症细胞活化，并释放多种炎症因子，在胰腺炎疼痛中发挥作用[12]；(3)因胰周液体积聚、胃肠功能不全及胰腺水肿等原因，引起腹内压增高，可导致腹部的胀痛和压痛[13]；(4)对于胆源型AP，其胆道系统的结石或梗阻本身也会引起剧烈的腹痛；(5)胰腺假性囊肿是AP的并发症之一，当囊肿足够大时，会对周围脏器造成压迫，从而引起疼痛。

二、急性胰腺炎疼痛的治疗

充分缓解AP患者的疼痛是较艰巨的任务，涉及多学科的综合管理。临床上，从使用非类固醇类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs )，到高效的阿片类镇痛药物，到行介入治疗，再到外科手术等，是针对不同个体、不同程度AP疼痛的治疗手段。充分的营养支持是AP疼痛治疗的基础，中医药是有效的辅助治疗手段。

1．药物治疗：1986年WHO对疼痛的治疗提出了阶梯式药物使用方法，该方法也被沿用到治疗AP疼痛中[14]，对于轻度AP疼痛患者，初始应选择NSAIDs。有研究表明，安乃近安全有效性较高，可作为首选NSAIDs类药物[15]。随着疾病发展、NSAIDs 镇痛效果不满意时，可选择阿片类镇痛药物[16]。

因阿片类药物可能会引起Oddi括约肌痉挛、成瘾和耐受等不良反应，故在AP治疗中，阿片类镇痛药物的使用一直以来备受争议。2013年Basurto等[17]通过综合分析对比近年来关于阿片类药物在AP疼痛治疗的多项研究，肯定了阿片类药物相对于其他非阿片类药物如普鲁卡因、阿托品等的安全有效性，且可减少患者对补充剂量镇痛药物的需要。

在不同阿片类药物的选择上，Meng等[15]通过总结大量研究认为丁丙诺菲、喷他佐辛等药物在AP疼痛的治疗中安全性及有效性较高，可作为AP镇痛的一线药物；哌替啶因其不良反应比较明显，可作为AP镇痛的二线药物。这推翻了我国2013年的AP诊治指南中指出的哌替啶应作为AP疼痛的首选药物的观点[1]。对于阿片类药物中的吗啡，一项最新的动物实验研究发现，在小鼠AP模型中使用吗啡镇痛，除会引起Oddi括约肌痉挛外，还会加重模型小鼠胰腺炎的病情，增加肠内菌群的易位及细菌播散到其他系统器官的可能性等诸多不良反应，故暂不推荐用于AP的镇痛治疗[18]。

此外，非镇痛类药物如胰酶抑制剂、抗氧化剂、补锌治疗等对缓解AP疼痛也有一定的效果。

2．营养支持：持续剧烈的疼痛会使AP患者处于高应激、高消耗状态。营养支持不仅可以恢复AP患者能量的平衡，维持肠道屏障功能，还具有免疫调节的效果[19]。充分的营养支持是治疗AP原发病的基础，也是缓解AP疼痛的基础。

有研究表明，摄食会引起AP患者腹痛加剧[3]。这是否意味着AP患者应进行肠外营养？Sax等[20]通过研究表示，全肠外营养支持相对于尽早恢复经口摄食的AP患者，其住院天数和AP并发症等方面并没有体现出任何优势。日本2015年AP管理指南明确说明了在AP病程中，应尽可能地避免全肠外营养[21]。

当前有研究建议，对大多数轻症AP患者来说，只要患者能够忍受，应尽快恢复经口摄食，不需要肠内或肠外营养；对于无肠内并发症的重症患者，若不能忍受经口摄食，可先通过鼻饲法进行营养支持，可很好地减轻疼痛程度和持续时间，并可减少对镇痛药物的需要和过早经口摄食带来的风险；对于肠道功能尚未恢复的重症AP患者，暂时的肠外营养支持是必不可少的，但只要患者能够忍受，应尽量在入院48 h内恢复肠内营养[1,19,21]。

3．ERCP：胆石症是目前国内AP的主要致病因素。对胆源性AP患者通过ERCP术将乳头括约肌切开缓解胆管压力或移除胆结石，可以改善病情，防止并发症，减少病死率[22]。Chen等[23]通过研究表示，胆源性AP患者行ERCP治疗原发病同时，也可有效缓解AP疼痛。

因ERCP出现穿孔、出血等并发症发生的概率约为10%[24]，此外，ERCP甚至可能会加重AP的病情，故应避免使用ERCP来单纯地缓解AP疼痛。2013年IAP/APA(国际胰腺协会及美国胰腺协会)循证AP治疗指南中明确规定了ERCP指征：(1)胆源性AP伴壶腹部胰胆管梗阻；(2)胆源性AP并胆管炎。无胆管炎的胆源性可能的轻症或重症AP都不是ERCP的指征[25]。

4．微创及手术干预：近年来AP的微创治疗技术迅速发展。传统的对感染性胰腺坏死物的开腹清除术逐渐被微创治疗所取代。在GEPARD(德国内镜下腹膜后胰腺清创术多中心)的临床实验中提到，对坏死性AP患者进行内镜坏死物清除术，从长期的效果来看，可减少患者镇痛药物的使用[26]。Ross等[27]指出，微创技术可通过控制坏死性胰腺炎并发症(如急性胰周坏死物积聚、胰腺假性囊肿等)的发生，有效缓解AP疼痛；研究对117例行微创术清除坏死物的AP患者进行长期追踪，发现大部分AP患者术后疼痛得到有效缓解，只有2例患者因持续未缓解的疼痛需外科手术干预。

临床上有60%～80%的重症AP患者会出现腹压升高的情况，当腹腔压力升高至20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以上时，即可称为腹腔间隔室综合征[28]。腹压升高会引起腹部的疼痛与压痛加剧。有效缓解AP患者腹内压，可减轻腹痛的症状，减少其他并发症发生，降低AP病死率[1]。WSACS(世界腹腔室综合症协会)提出了阶梯式的减压法：当腹内压≥12 mmHg时，可先采用保守治疗方法(如胃肠减压、适当的液体灌输、神经肌肉阻滞剂等)，还可使用微创穿刺引流、血滤等治疗手段；当腹内压持续≥20 mmHg且难以缓解，出现新的器官衰竭时，可考虑行开腹减压术[29]。然而对行开腹减压术的确切时机目前尚不清楚，同时其对患者疼痛缓解的长期疗效也需要进一步研究。

5．中医中药：中医药在AP的治疗中被广泛应用。单味药(如大黄、芒硝等)可促进AP患者胃肠动力的恢复，促进排便，降低腹腔压力；复方制剂( 如清胰汤、柴芍承气汤等) 可通过降低血管通透性、抑制巨噬细胞和中性粒细胞活化、清除内毒素达到治疗功效[1]。它们对AP原发病本身起到辅助治疗作用，同时也能有效地缓解AP疼痛。方怡等[30]研究发现，采用中西医结合常规治疗方法加六合丹与芒硝间隔外敷腹部，可明显缩短重症AP患者腹痛的时间。

三、总结及展望

腹痛是AP最早、最主要的症状，因其持续性和难以忍受性，常给患者身体与心理带来极大的痛苦。目前关于AP疼痛的机制少有文献涉及，仍有待进一步研究。AP疼痛的治疗应遵循个体化的治疗原则，多种治疗方式联合应用,如：阶梯式镇痛药物的使用、充分的营养支持治疗、中医药治疗，对于有相应指针的患者还可行ERCP、微创和开腹手术等方式来缓解疼痛。此外有研究提出一些通过干预神经系统来缓解疼痛的方式，以及硬膜外麻醉和使用PAR2、TRPV1及IL-6受体抑制剂等；还有人提出可将镁剂用于ERCP术后患者的镇痛处理中。相信随着新AP镇痛方法不断被研发，疼痛处理方式进一步多元化，必将帮助AP患者减少病程中的痛苦，提高他们对治疗的信心，缩短病程。

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