茶多酚对糖代谢调节作用的机理探讨

杨柳媛，许陆达，林裕华，陈进川，黄苏萍

福建中医药大学，350122

糖尿病是指由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷而引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。据国际糖尿病联盟（IDF）2017年全球糖尿病地图报道，2017年我国大陆糖尿病患病率为10.9%，约有400 万人（20～79 岁）死于糖尿病。

我国是茶叶大国，而茶叶早已被证实具有降血糖、降血脂、抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗辐射、降血压和增强机体免疫力等多种功效[1]，尤其是在防治糖尿病方面有显著成效[2]。吴宁[3]通过对临床160 例患者的试验发现，茶多酚可以显著降低餐前、餐后血糖以及糖化血红蛋白。柳俊辉等[4]发现广西甜茶多酚干预后的四氧嘧啶致高血糖小鼠，多食、多饮、多尿症状均明显减轻；空腹血糖降低；糖耐量降低；总胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）含量降低。茶多酚是茶叶中多酚类物质的总称，含有多种组分，其中的儿茶素类化合物主要包括表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、表儿茶素没食子酸酯（ECG）、表儿茶素（EC）和表没食子儿茶素（EGC）等，王进[5]通过把胰脏匀液和茶多酚提取液共同孵化，发现EGCG 和ECG是茶多酚中的两种主要生物活性成分。

茶多酚调节糖代谢的作用机制包括减少外源性糖的摄入及内源性糖异生、改善胰岛素的调节作用及抗氧化和抗炎症等。本文概括了近年来国内外对茶多酚治疗糖尿病的研究进展，从分子水平总结了相关酶、PI3K/Akt 通路、NF-κB 等多个降糖的作用靶点与机制。

一、减少外源性摄入

1.抑制消化

肠道对糖类食物的消化作用是糖代谢的第一步，茶多酚可以抑制多种消化酶活性。阮妙芸等[6]通过体外实验，验证了茶多酚多个组分对猪胰α-淀粉酶有抑制作用，抑制效率：茶多酚类提取 物 混 合（28.3%） ＞EGC （22.5%） ＞ EGCG（19.5%），且抑制率与作用底物相关。李兰[7]报道GCG、ECG、EGCG 和EC 抑制α-淀粉酶的IC50分别为35.0±2.8、69.0±3.6、280.9±2.0、328.4±7.8 μmol/L，且抑制方式均属于非竞争性。柴艳伟[8]也得出非竞争性抑制的结论，且进一步推断茶多酚与α-淀粉酶的结合可能发生在形成酶-底物二元复合物之后。

2.抑制肠道吸收

Na+依赖性葡萄糖转运载体是主要的肠道葡萄糖转运蛋白[9]。李兰[7]报道了绿茶水提物和茶多酚均可以抑制Coca-2 细胞对葡萄糖的转运，EGCG是此效应的主要活性成分。有研究报道儿茶素、ECG和EGCG均可非竞争性抑制Na+依赖性葡萄糖转运载体功能，可减少葡萄糖的吸收[10]。但也有研究得出茶多酚不影响葡萄糖吸收的结论[11]。

二、降低内源性生成

糖异生是指非糖物质转变成葡萄糖的过程，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）均是糖异生关键酶，目前国内外不少研究已报道茶多酚可以抑制PEPCK 和G-6-Pase[12]以降低糖异生。Welch C 等[13]报道非洲kinkéliba 茶中含有EC 和EGC，能抑制H4IIE 大鼠肝癌细胞系中PEPCK信使RNA（mRNA）的表达从而抑制葡萄糖的产生。赵先哲[14]报道EGCG 能抑制PEPCK和G-6-Pase的mRNA的表达。有研究表明，炎症因子也可介导糖异生，Liu Q 等[15]用NF-κB 抑制剂处理糖尿病小鼠，发现NF-κB 抑制剂可以下调糖异生限速酶PEPCK的表达。

三、促进利用及转化

1.糖原合成增加

我们对中国传统文化的理解不能够停留在事物的表面，龙、凤等神兽是中国传统文化的一部分，但是对这些吉祥物的使用也是有讲究的，比如2008年北京奥运会吉祥物的征选会上中国龙落选就值得大家思考，龙是中华民族的图腾，是吉祥、如意、和谐、长久的象征，代表中国无可厚非，但奥运会是面向世界人民的，既要体现中国的传统文化，又要顾及西方的文化，因为在西方，龙是邪恶、残暴、势利的化身。如果只考虑中国文化使用了龙的形象，将不利于吉祥物的国际市场开发。龙落选不代表中国传统文化落选，在适当的地方运用恰当的形象才能更好地突出中国传统文化的内涵，否则只会适得其反。

糖原合成是葡萄糖代谢的主要通路之一，糖原合成增加可以清除血液中过量的葡萄糖。糖原合成酶激酶-3β可抑制糖原合成酶活性，负向调节糖原合成。Qin B等[16]报道茶多酚降低糖原合成酶激酶-3β（Gsk-3β）mRNA表达，提高糖原合成酶1（Gys1）表达。KIM JJ 等[17]通过14C-葡萄糖标记的方法发现不同含量的ECCG 均可以提高HepG2 细胞的糖原合成量，并且EGCG 可以通过调节Gsk-3β进一步提高糖原合成酶的作用。此外，Gsk-3β是Akt 的底物之一，提高PI3K/Akt 活性也可能是增强糖原合成的途径之一[18]。

2.机体摄取葡萄糖增加

肌细胞和脂肪细胞通过细胞膜上的携带葡萄糖转运蛋白-4（GLUT-4）来摄取血液中的葡萄糖。赵先哲[14]报道EGCG 可提高大鼠骨骼肌细胞膜的GLUT-4含量，而王艳[12]也发现EGCG可提高骨骼肌GLUT-4 mRNA 水平。葡萄糖激酶（GK）是仅存于肝脏的一种己糖激酶，在血糖处于高水平时才具有活性，GK可以将葡萄糖磷酸化，提高肝脏对葡萄糖的利用率。Klaus S 等[19]报道EGCG可以增加GK的表达，降低血液中的葡萄糖。赵先哲[14]也在大鼠实验中验证了EGCE可提高肝脏葡萄糖激酶的mRNA水平。

四、增强调节胰岛素作用

1.改善胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指肝脏、脂肪和肌肉细胞等组织对胰岛素敏感性降低，在正常血清胰岛素浓度下，对葡萄糖的摄取和利用降低。多个研究均证实茶多酚可降低糖尿病大鼠的血清胰岛素水平及胰岛素敏感指数ISI[20-22]。胰岛素与受体结合后，胰岛素受体底物（IRS）发生酪氨酸磷酸化，激活PI3K/Akt通路，上调GLUT以摄取葡萄糖。茶多酚可以调控此通路中有多个蛋白的水平。李易等[23]报道DN大鼠EGCG灌胃治疗后肾脏组织p-PI3K和p-Akt的蛋白表达水平上调。李河[24]发现ECG 通过调节IRS-1/PI3K/Akt上的相关蛋白，促进胰岛素抵抗脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用。夏燕萍等[25]报道，茶多酚改善了MS大鼠的糖脂代谢，其作用机制可能是通过上调MS大鼠过氧化物酶体增殖剂激活受体PPARγ的表达，进而影响其下游PI3K、Akt、GLUT1和GLUT4的蛋白和mRNA的表达。

毛球族同族-3（TRB-3）是一种控制细胞生长、应激反应和代谢过程的假性激酶，可直接与Akt结合并掩盖其Thr308和Ser473磷酸化位点影响胰岛素信号传导，而茶多酚可以降低TRB-3 的mRNA 和蛋白水平，解除其对Akt 磷酸化的抑制[26]。王晓芹[27]发现茶多酚干预高脂饮食大鼠后，血糖、胰岛素、炎症和抗氧化能力均有改善，TGF-β和p-Smad2/3的基因和蛋白表达水平均升高，推测TGF-β/Smad信号通路可能与胰岛素抵抗相关。

2.保护β细胞

3.改善胰岛素受体底物功能

胰岛素受体底物（IRS）是胰岛素调节通路中的重要分子，胰岛素与受体结合后，IRS发生酪氨酸磷酸化，激活PI3K/Akt 途径。GTP 可以同时提高IRS-1和IRS-2[16]。Cao等[32]用绿茶茶多酚饲料喂养胰岛素抵抗大鼠，发现肝脏中IRS2以及肌肉中IRS1 的表达提高。夏燕萍等[25]发现茶多酚可以上调脂肪组织PPARγ、PI3K、IRS1、IRS2 的mRNA及蛋白表达水平，推断IRS1、IRS2的上调是经过由PPARγ、PI3K介导的。

茶多酚可以抑制IRS 丝氨酸／苏氨酸磷酸化，提高IRS 正常的酪氨酸磷酸化。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）可使胰岛素受体底物IRS-1去磷酸化，而茶多酚可以减少PTP1B 的合成，激活IRS-1/Akt/GLUT信号通路[33]。

五、抗炎作用

炎症因子在糖尿病的发生发展过程中起到不可忽视的作用。任仲坤等[34]发现EGCG 可以降低心肌细胞炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α的含量。何少栖[22]也报道EGCG 可以降低Ⅱ型糖尿病大鼠肝脏IL-1β mRNA、IL-6 mRNA的水平。

Gerges等[35]发现EGCG可以降低Sprague-Dawley 大鼠结肠组织IL-6、TNF-a、NF-kB mRNA 水平，进一步推断EGCE 的抗炎作用可能是通过NF-kB 介导的。晚期糖基化终末端产物（AGEs）能激活糖基化终末端产物受体（RAGE），促发细胞内氧化应激，激活核转录因子（NF-κB）信号转导通路，刺激IL-1、IL-6 等炎症因子的释放。钟源等[36]报道EGCG可降低AGEs合成、提高血清水溶性RAGE、抑制AGEs-RAGE通路，从而缓解炎症因子的生成。胡徽祥[37]发现茶多酚可以防止蛋白质之间的交联，抑制AGEs形成，抑制率达81.03%，进一步研究发现是通过延缓美拉德反应和螯合铁离子以阻断AGEs形成。茶多酚可以抑制醛糖还原酶活性从而降低AGEs的积累[38]，从而发挥抗炎作用。

六、抗氧化作用

茶多酚的抗氧化能力体现在提高抗氧化酶活性、清除自由基，以及通过络合活性氧（ROS）所必须的金属离子。牛丽[39]报道EGCG、EGC 处理高糖诱导的HLEC 细胞24 h 后，细胞体内超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的活性显著提高，丙二醛（MDA）、NO的含量下降。赵先哲[14]报道了相同结果，验证茶多酚可以提高大鼠血清总抗氧化能力T-AOC。

于同利[40]报道EGCG 可以降低高糖状态下大鼠晶状体细胞的线粒体活性氧、提高线粒体膜电位、提高内质网阳性率、减少晶状体上皮细胞死亡。NF-E2相关因子2（Nrf2）抗氧化应激反应通路是细胞最主要的内源性抗氧化途径，EGCG 能激活Nrf2/ARE 通路[41]。任仲坤等[34]报道EGCG 能激活心肌细胞核内Nrf2 介导的抗氧化通路，提高心肌组织中Nrf2 介导的Ⅱ相解毒酶血红素氧合酶-1（HO-1）和醌氧化还原酶1（NQO1）的表达。Grzesik M 等[42]在ABTS 自由基清除实验中，儿茶素与多种抗氧化物质比较，具有最高的清除能力，在FRAP法中，具有最高的Fe3+清除能力。

七、改善糖尿病并发症

糖尿病以慢性血糖升高为特征，伴有多饮、多食、多尿和体重减轻等表现，晚期会出现眼、肾、心血管和神经的功能损害等。有研究表明茶多酚干预可降低糖尿病患者糖基化酶（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）和糖化血红蛋白（HbAlc）水平，但不良反应发生率未见明显改善[3]。茶多酚可改善眼、肾和心血管等多个系统的糖尿病并发症。

1.早期改善糖尿病性晶状体浑浊、维持晶状体抗氧化性；降低晶状体上皮细胞线粒体活性氧产生，降低细胞死亡率[43-44]；降低糖尿病小鼠VEGF 表达、抑制糖尿病性视网膜新生血管的生成，缓解视网膜病变[45]。

2. 降低血尿素氮（BUN）和血清肌酐浓度（SCr），提高大鼠肾脏Thr308 位点和Ser473 位点p-AKT， 改 善 肾 组 织 形 态 和 功 能[46]； 降 低IL-1β mRNA、IL-6 mRNA、TNF-α等炎症因子水平[47]；提高SOD活性并降低MDA含量，改善肾脏抗氧化功能[28]。

3.提高大鼠左心室舒张末期压力、左心室收缩压和左心室内压上升段/下降段最大变化速率的绝对值、心脏指数和左心室指数，改善糖尿病大鼠心脏功能；提高血清SOD、CAT、GSH-Px 活性，降低MDA含量，改善心脏抗氧化功能；降低胶原面积/心肌总面积、Col-I、Col-III，提高Col-I/Col-III，降低心肌纤维化[48-49]。

八、总结

糖代谢异常是糖尿病发生发展的核心环节，茶多酚对糖代谢的调节作用机制可以总结如下：一是抑制消化酶和葡萄糖转运子，减少葡萄糖体外摄入；二是抑制PEPCK、G-6-Pase 和Gsk-3β活性，促进GK合成，减少葡萄糖体内生成并增强转化；三是改善胰岛素抵抗和胰岛素受体功能，增强PI3K/Akt 通路的糖代谢调节作用；四是抗炎、抗氧化，保护胰岛-β细胞功能。茶多酚作为来源于茶叶的植物多酚，有着其卓越的糖代谢调节功能，具有开发为糖尿病治疗药物的潜质。