胃肠间质瘤个体化治疗策略的探讨

王健 沈朝勇 张波

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是最常见的间叶源性肿瘤，占消化道肿瘤的1%～3%，其主要发生于胃肠道，也可发生于胃肠道外，网膜及肠系膜等处。近年来，自靶向药物伊马替尼（imatinib mesylate，IM）治疗GIST取得了瞩目的疗效以来，GIST的治疗模式也发生了诸多的变化。前期研究不仅揭示了GIST的发病机制，即KIT或PDGFRa基因的活化突变，也阐明了GIST恶性度相关的诸多因素。正是由于GIST核分裂数、生长部位、肿瘤大小、基因突变类型等方面存在差异，真实世界中存在不同的危险度分级标准，使得我们在规范化治疗GIST时，也应该考虑其个体化治疗策略。

一、现有危险度分级标准与治疗理念的差异

手术治疗固然是可切除肿瘤的首选方案，然而对于GIST术后的辅助治疗而言，则需综合评估其危险度分级及复发几率，制定相应的策略，对GIST恶性度差异的认识也随着研究的深入而不断更新。

目前临床对于原发GIST危险度分级标准的评估诸多，例如2006 AFIP标准、改良NIH分级标准以及AJCC提出的TNM分期等［1-3］。然而，学者们认识到这些危险度分级标准均存在一定的缺陷，尚不能达到精确指导临床个体化治疗的目的。例如改良NIH分级标准虽然可将GIST患者按危险度分层，进而指导辅助治疗时间，但是与AFIP标准相比，其10年RFS均为36.2%，并不能很好地体现出高危亚组患者预后的差异［4］。这与我们临床观察到的实际现象也不相符，这在某种程度上则可能导致治疗不足或过度治疗。2012年，Joensuu等［5］开发出一种新型预测GIST患者预后的高热线图，该模型按GIST的核分裂数、肿瘤大小、肿瘤部位和破裂与否，对患者复发率进行了个体化评判，与以前的危险度分级相比，可提供更为精确的预后。

相关临床试验（Z9001，EORTC62024，SSG XVIII／AIO，PERSIST-5）纳入具有一定复发危险的GIST患者，经过不同时间的辅助治疗并观察其预后，结果提示辅助治疗均可一定程度改善患者预后，但这些研究患者的纳入标准不完全相同，导致了接受治疗的患者差异较大。目前，国内应用较多的仍然是改良NIH分级标准，对于中高危GIST而言，我国专家共识推荐应用IM辅助治疗时间至少为1或3年。近年来，部分研究显示：复发率较高的患者辅助治疗3年后停药，仍有较多患者出现复发，这提示对于这类患者3年可能仍然不够，因此辅助治疗疗程一直是研究的重点。最新的PERSIST-5研究结果显示［6］，对于原发性肿瘤≥2 cm且核分裂数≥5/50 HPF或非胃核分裂≥5/50 HPF的GIST，5年辅助治疗的RFS和OS分别为90%和95%，可明显改善预后，但是试验中有49%的患者因为各种原因终止治疗，因此挑选合适的患者，确定个体化治疗方案就极为重要。

近年来，随着对GIST认识的不断加深，国外学者还将高危GIST患者中的高复发患者，称为极高危GIST，其恶性度更高，极易发生复发或转移，他们的标准为：（1）肿瘤直径大于10 cm；（2）核分裂象数大于10/50 HPFs；（3）肿瘤直径大于5 cm以及核分裂数大于5/HPFs；（4）术前及术中肿瘤破裂［7］。针对这类极高危患者，启动了3年对照5年的SSG XXII研究，这种治疗理念和科研思路，值得我们广大临床医师学习。

二、基因突变与预后的关系

GIST是一类基因功能获得性突变的肿瘤，KIT（80%）和PDGFRa（10%）基因突变是绝大部分GIST的驱动因素。此外，通常将无KIT和PDGFRa基因突变的GIST称为野生型GIST（Wild-type GIST），可能涉及包括SDHX，BRAF，NF1，K/N-RAS及PIK3CA基因的突变，此类GIST患者多难以从IM治疗中获益。

KIT基因突变最常见的是11外显子的缺失突变，而PDGFRa中exon 18 D842V突变对IM原发耐药；大部分KIT exon 11突变的患者对IM较为敏感，KIT-9突变的晚期患者更倾向于从高剂量IM治疗中获益。然而，即使同为KIT exon 11突变的患者，点突变、基因复制和基因替换者，其预后较好。当涉及缺失突变、密码子557和/或558突变者，肿瘤更加具有侵袭性，患者预后更差，需酌情延长辅助治疗时间。有研究显示，KIT-exon 11缺失或插入-缺失突变者，接受IM 3年辅助治疗者比1年辅助治疗者的RFS更长，其5年RFS分别为71%和41.3%（P＜0.001），而在其他突变的患者中，3年辅助治疗和1年相比较未发现明显获益［8］，从中我们可以发现KIT-11缺失突变者能从延长伊马替尼辅助治疗疗程中明显获益，获得更高的RFS。这在某种程度上说明，不同基因突变类型的患者在治疗和预后方面可能仍存在一定的差异，需要区别对待。然而，目前尚无更多数据表明KIT或PDGFRa不同形式的突变是否可以通过延长辅助治疗而延长OS，基因突变位点及突变类型是否影响辅助治疗时间还在探索之中。

三、外科治疗

目前手术切除肿瘤仍是原发性、局限性GIST的主要治疗手段之一，对于明显浸润生长或有周围组织器官侵犯的GIST可行多脏器联合切除，GIST手术不常规进行分站清扫淋巴结。根据肿瘤大小、生长部位等，可选择不同的手术治疗方式。传统开腹手术治疗GIST的疗效已得到诸多学者们的认可，而微创手术，如机器人、腹腔镜、双镜联合以及内镜切除等，随着近年来广泛的应用，其疗效也逐渐得到了证实。前期研究显示，经过严格筛选后的患者行内镜切除或腹腔镜切除，其手术安全性、长期预后均与传统开腹手术相当。相比之下，微创手术可显著减少住院时间、术中出血等并发症。随着腔镜技术的提升，部分直径较大的GIST亦可应用腹腔镜手术治疗［9-11］。我们前期研究纳入91例胃GIST患者，分为腹腔镜（n=30）、双镜联合（n=15）以及内镜切除（n=46）三组，结果显示三种手术方式均可作为治疗胃GIST的手段，而内镜组较其他两组在手术时间及控制术中出血方面更优［12］。国内有部分医学中心也开始尝试用达芬奇机器人进行肿瘤切除同时联合电子胃镜从食道取出肿瘤标本。内镜下GIST的切除也被广泛的应用，Shen等［13］的研究发现内镜切除小GIST是安全可行的，当前ESD、ESR等技术已广泛用于胃的小GIST切除。Chen等［14］开展的黏膜下隧道内镜技术切除GIST，也取得了良好的临床效果。内镜有严格适应证，即仅限于胃GIST，须常规进行内镜超声（EUS）和CT进行术前评估，肿瘤可整块切除，但也应警惕内镜操作可能出现的胃穿孔、消化道出血等并发症［14］。

对于复发或转移的患者，手术并不是首选方案，单纯手术切除往往不能使患者获益。对于这类患者，术前应用酪氨酸激酶抑制剂后（TKI）联合手术，可提高患者的OS以及PFS［15］。

四、术前药物治疗

对于肿瘤体积巨大（＞10 cm），或部位特殊如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等处的GIST，手术切除则显得较为棘手，且易损害重要脏器的功能，对于此类肿瘤，术前TKI治疗则显示出了其优势，不仅可使肿瘤缩小降期，提高切除率，同时也可以最大程度保留贲门、十二指肠乳头及肛门等重要器官功能。当肿瘤缩小最明显，疗效最大时可考虑手术切除，术前TKI治疗时间一般需要6～12个月，我国GIST诊疗指南推荐6个月左右即可手术［16］。GIST对于TKI药物疗效评估即肿瘤反应评价主要基于RECIST（response evaluation criteria in solid tumor）标准和Choi标准，通过增强CT/MRI定期评估治疗效果。当肿瘤对TKI药物反应处于最佳或者肿瘤充分缩小时即可考虑手术治疗。我们前期纳入了18例复发/转移GIST患者，经过术前IM治疗1～57个月后，88.9%的患者获得PR，9/15的患者获得手术切除［17］。汤苏敏等［18］研究显示，28例巨大GIST经过术前IM治疗（中位时间：13.5个月）后，PR及SD分别为85.7%和15.3%，67.9%的患者最终接受了手术治疗。

目前，对于术前治疗药物剂量选择，一般推荐根据基因型给予IM 400 mg或800 mg/d，对于未行基因检测的患者，有研究报道直接给予600 mg/d可以取得良好的效果。对于不良反应严重的患者，我们团队也探讨了减量后血药浓度的变化，结果显示对于无法耐受400 mg/d伊马替尼剂量者，减量致300 mg/d依旧能够提供满意的血药浓度及良好的疾病控制［19-20］。由于目前尚无相关数据支持血药浓度与临床获益之间具有明确的线性关系，我们不能盲目地强调高血药浓度。我们认为在严密监测血药浓度的情况下，可对无法耐受标准剂量的GIST患者减量至300 mg/d。

五、小间质瘤的治疗

近年来，随着广大临床医师对GIST认识的提高以及内镜的广泛应用，小间质瘤的发现率越来越高。目前，胃肠镜以及胶囊内镜等检查是发现、诊断、评估小GIST最常用和有效的手段。临床上，将肿瘤直径小于2 cm的间质瘤称为小间质瘤，其往往无明显临床症状。相关研究显示小间质瘤多处于惰性生长肿瘤和良性的临床过程，较少发生远处转移，其恶性程度相对较低。因此，既往部分学者认为，对于此类肿瘤，可暂不考虑手术治疗等，推荐密切随访观察。NCCN指南提出当间质瘤最大直径＜2 cm，且并不伴随其他高危因素时，可通过超声内镜进行随访［21］。笔者认为部分小间质瘤核分裂数也会很高，可能会发展为恶性肿瘤，因此对于小间质瘤亦不可轻视，但是直径多少的小间质瘤需要密切观察，尚无定论。近期，有回顾性研究分别提示直径9.5 mm或1.4 cm可能是胃小GIST随访中增大的界值。对于小间质瘤手术而言，可根据其部位及生长方式，选择内镜切除、腹腔镜等微创手术进行治疗。我们前期纳入了54例胃小GIST，其中内镜切除32例，传统开腹切除22例，结果表明内镜切除组较开腹组住院时间更短、术中出血量更少［22］。然而，随访过程中，两个组均有一例患者出现肿瘤复发/转移。从以上的结果中，我们不难看出部分小GIST仍具有一定的恶性潜能，会发生远处转移，但对于惰性生长的小GIST均进行手术治疗则显得过于激进。因此，临床上需要综合考虑肿瘤的恶性特征、临床症状、生长速度及患者的心理等因素，制定个体化的治疗措施。

六、个体化治疗展望

研究发现诸多肿瘤分子标记物参与了GIST的恶性化进程，新型分子标志物的发现，为指导GIST个体化治疗提供一定的依据，目前针对PDGFRa基因突变的单克隆抗体靶向药物Olaratumab已引入GIST治疗，正进行临床二期实验。Wagner等［23］的回顾性研究表明相较于接受TKI治疗的PDGFRa基因型突变GIST患者，接受laratumab治疗者（包括D842V基因型突变）有着更长的肿瘤控制时间，具有良好的临床疗效和安全性。

目前，对于GIST的认识较前明显提升，但仍有众多问题困扰着临床医生，手术切除结合TKI靶向治疗GIST已经成为公认的治疗模式，但GIST的生物学行为差异很大，核分裂数被认为是与其预后最相关的因素［24］，即使直径大于3 cm的间质瘤也能从IM辅助治疗中获益［25］，因此如何合理地实施个体化治疗仍是当下的难点。我们相信，GIST的个体化治疗会随着新药的诞生以及新技术的出现而不断变化，这一切还有待于进一步研究来完善治疗规范。