超声内镜及其新技术在胃肠道黏膜下肿物诊断中的应用

张琪 李健

胃肠道黏膜下肿物（subepithelial tumors，SETs）多见于50岁以上的中年人，性别无明显差异，多无临床症状，多数患者因行消化道内镜检查偶然发现。SETs包括胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）、平滑肌瘤、神经鞘瘤、异位胰腺、颗粒细胞瘤、脂肪瘤、血管瘤、纤维炎性息肉等。其中，GISTs最为常见，除部分GISTs外，大多黏膜下肿物表现为良性，而GISTs中，约10%～30%临床表现为恶性肿瘤［1-2］，由于GISTs均有恶性的潜能［3］，故在治疗前对黏膜下肿物性质的评估十分重要。

超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）作为对胃肠道黏膜下肿物的一项重要检查手段，可通过明确肿物的位置、大小、回声起源、回声均质性、边界、血管分布等特征对肿物类型及其良恶性进行初步判断。尽管EUS能提供大量信息，其对胃肠道黏膜下肿物诊断的准确率依旧低于50%［4］。近年来，随着EUS的不断改进和发展，谐波增强超声内镜及超声内镜弹性成像逐渐进入临床，成为EUS的辅助手段，可对黏膜下肿物的特征做出进一步补充，增加对肿物的鉴别诊断和良恶性判断的准确性。

一、EUS对胃肠道黏膜下肿物诊断的作用

EUS下，胃肠道黏膜通常显示为五层不同的回声，第一层为高回声的黏膜层，第二层为低回声的黏膜肌层，第三层为高回声的黏膜下层，第四层为低回声的固有肌层，第五层为高回声的浆膜层［5］。对起源于胃壁黏膜下层、固有肌层的肿物，尤其是小GISTs（＜2 cm），EUS诊断的特异性和准确性更为受限［6］。但不可否认的是，EUS作为一种无创检查手段，对于在协助治疗策略的制定和辅助进行有创检查，如超声内镜引导下细针穿刺和活检（endoscopic ultrasonography guided fine needle aspiration or biopsy，EUSFNA/FNB）等领域具有重要意义。

1.胃肠道间质瘤：GISTs多原发于胃，约占2/3，其次是小肠，约30%，少见于食管、结直肠［7］。Miettinen等［7］报道胃GISTs约20%～25%表现为恶性，而小肠GISTs约40%～50%具有恶性表现，故认为小肠GISTs较胃GISTs更具侵袭性。肿瘤原发部位可作为鉴别GISTs良恶性参考指标之一。超声图像中GISTs多起源于第4层，也可见于第2、3、5层，可有低、中、高回声伴均质或不均质改变。通常认为直径较小（＜2 cm）、质地均匀、边界整齐提示良性可能性大，而直径较大、不均质、不规则突起边缘（分叶状）、囊性改变、中心坏死、表面溃疡等特征提示恶性可能。Burkill等［8］报道的增强CT显示的36个恶性GISTs中有24个（67%）表现为中心坏死，Sakamoto等［9］报道的16个恶性GISTs中7个（43.5%）在EUS下表现为中心坏死。Palazzo等［10］的研究得出通过肿瘤大小（＞3 cm）、分叶性边界、不均质回声、囊性改变预测GISTs的恶性潜能的敏感性和特异性分别是（77%，50%），（27%，41%），（59%，91%）和（67%，94%）；若以不规则突起边缘、囊性空腔、淋巴结改变为恶性GISTs提示，三项中存在一项其诊断敏感性和特异性分别为91%与88%，存在两项时其敏感性和特异性分别是100%与23%［10］。目前EUS并未在鉴别GISTs与其他胃肠道黏膜下肿物或GISTs良恶性方面提供足够的证据，但也可一定程度避免过度检查或治疗。

2.平滑肌瘤：平滑肌瘤多位于食管中下段及胃，小肠和结直肠较少见，是食管最常见的良性肿瘤，约占食管黏膜下肿瘤的70%［10-13］；平滑肌瘤多起源于第2、4层。超声内镜下多为半圆形、内生性、均质或不均质、低回声表现，但仍有部分呈梭形或不规则形态、不均质改变，加大了其与GISTs及神经鞘瘤鉴别的难度。Xu等［14］报道的140个病理确诊的食管平滑肌瘤，EUS对平滑肌瘤的敏感性和特异性分别为99.1%与48.3%，准确率约82.2%～92.8%。可见EUS对食管的平滑肌瘤的敏感性较高，但特异性较低，与其他黏膜下肿物的鉴别能力有限。

3.神经鞘瘤：神经鞘瘤可出现于任何有Schwann细胞鞘的部位，既往也被称为施旺细胞瘤。在胃肠道的神经鞘瘤多位于胃内，尤其是胃体，少见于直肠。神经鞘瘤起源于第3、4层，通常在超声下表现为不均质、低回声、边界晕、边界清楚、圆形或卵圆形等特点。部分神经鞘瘤也可表现为分叶状、表面溃疡、囊性改变、钙化、内部高回声灶等，使得临床中神经鞘瘤与GISTs极难鉴别。Yoon等［15］通过对27位确诊神经鞘细胞瘤的患者进行超声分析后认为：不均质的低回声改变伴较正常同层肌层稍低回声有利于鉴别神经鞘瘤与其他间质瘤。但在另一对比神经鞘瘤与GISTs超声特点的研究中71%的胃神经鞘瘤表现为与固有肌层类似的等回声，而52.3%的GISTs则表现为较高回声［16］。肿物相较于固有肌层的回声高低是否可作为鉴别GISTs与神经鞘瘤的一个因素需要更多样本量来验证，但总的来说，EUS鉴别GISTs与神经鞘瘤是比较困难的。

4.异位胰腺：95%异位胰腺位于上消化道，尤其是胃、十二指肠及空肠近段，胃异位胰腺占75%［17］，可见于食管及胃肠道的任意部位［18-19］。异位胰腺主要起源于第3层，部分见于第4、5层。超声下异位胰腺多表现为低回声、不均质、边界不清晰、伴或不伴无回声的类导管样结构。Chen等［20］和Park等［21］报道的呈中心凹陷或脐状的异位胰腺分别是18/20（90%）和9/26（34.6%），Yüksel等［22］的研究中，脐状异位胰腺为36/44（81%）。可见脐样凹陷可作为异位胰腺的一种重要提示。

5.其他黏膜下肿物：消化道内血管瘤多见于胃内或结肠内，多起源于第3层，超声内镜下可见低回声、不均质团块，多普勒下可见其血流丰富。脂肪瘤可见于胃肠道任意部位，多见于下消化道，直径较小（＜4 cm），起源于第3层，内镜下可见其黄色的外观，超声多呈高回声、后方衰减、均质、边界清楚的卵圆形肿物，“靠垫征”阳性，无恶变潜能；颗粒细胞瘤多位于食管中下段及右半结肠，可起源于第2、3层，典型的超声表现为单个、直径较小（＜4 cm）、低回声、不均质、边界光滑，多为良性，但有恶性颗粒细胞瘤报道；囊肿可见于食管、胃、十二指肠，多起源于第3层，超声下表现为圆形或卵圆性、边界光滑、等回声团块；炎性纤维息肉多见于胃及十二指肠，主要起源于第2层，典型超声内镜下表现为低回声、均质、边界不清；淋巴瘤多位于胃和小肠，起源于第2、3、4层；转移瘤可见于胃肠道内任何位置，可起源于任何分层。

二、超声内镜弹性成像（endoscopic ultrasonography elastography，EUS-EG）对胃肠道黏膜下肿物诊断的作用

EUS-EG是一种以超声内镜为基础，评估组织硬度的技术，已有多个研究报道EUS-EG在胰腺、甲状腺、前列腺等疾病的诊治是相当有前景的［23-26］。EUS-EG通过超声探头轻压肿物前后的超声图像改变来评估肿物某一局部区域（region of interest，ROI）的组织弹力，然后在实时的B型超声仪图像上显示出相应的颜色，蓝色代表硬，红色代表软，绿色及黄色介于两者之间。目前采用弹性成像5分法对组织弹性进行评估：均质绿色者1分；绿、黄、红混杂者2分；蓝、绿、黄和红色混杂者3分；以蓝色为主，混杂其他颜色者4分；均质蓝色模式者5分［27］。

EUS-EG的应用在国内外都处于起步阶段，关于胃肠道黏膜下肿物的诊断的报道尚少。但作为一种无创性且有希望对良恶性组织有鉴别意义的检查来说，EUS-EG对指导GISTs，尤其是小GISTs的治疗方案具有重要意义。

Tsuji等［28］报道的25位内镜确诊的胃肠道黏膜下肿物，对22位完成病理诊断的患者进行EUS-EG，使用五分法进行弹性评分，结果为3位异位胰腺患者，1位获得1分，2位获得2分；8位平滑肌瘤患者，7位2分，1位3分；2位神经鞘瘤患者，都是4分；9位GISTs患者6位4分，3位5分。若设定4或5分为诊断GISTs的标准，可得出EUS-EG诊断GIST的敏感性为100%，特异性为84%。在Ignee等［29］的研究中，通过病理诊断的62位患者中57位GIST均表现为蓝色型，5位平滑肌瘤患者中4位表现为蓝色型。可看出单用EUS-EG诊断胃肠道黏膜下肿物的敏感性较高，但特异性较低。

无论是鉴别肿物的良恶性或是进行定性诊断，EUSEG仍需要多样本临床数据来证明其对胃肠道黏膜下肿物的价值。如根据上述文章，神经鞘瘤与GISTs的弹性相当，但可再利用其他特点进行鉴别，如神经鞘瘤一般为同质型回声，GISTs多为非同质型回声。说明肿物的弹性情况结合其他特点进行综合评估，可加大EUS-EG的敏感性和特异性。再者，通过EUS-EG行EUS-FNA或FNB前定位筛选出更为可疑的区域或许可增加FNA阳性率。但EUS-EG的不足之处在于对其弹性的判断仍有操作者的主观因素影响，包括检查时对组织的按压程度以及对弹性的综合判断。总的来说，EUS-EG检测出的组织弹性可作为一项指标协助判断黏膜下肿物的良恶性或作为辅助手段增加有创性检查的成功率，但其特异性及敏感性仍需更多数据说明。

三、谐波增强超声内镜（contrast enhanced harmonic EUS，CEH-EUS）对胃肠道黏膜下肿物诊断的作用

随着超声内镜技术的进展，以及第二代造影剂的出现，CEH-EUS已经应用在胰腺、肝脏、膀胱疾病的诊断中［30-31］。其原理是通过静脉注射有壳包裹的气体微泡，受到声波作用时，组织和血管中的微泡发出谐波信号组成基础频率，但血管中微泡返回的谐波信号强于从组织的谐波信号，从而排除其他信号的影响，更好的分析血管情况，尤其是小血管［32］。其结果可从以下方面判断：是否增强、增强是否均匀、血管大小及走形是否规则。

CEH-EUS在胃肠道黏膜下肿物的应用分为两方面，一为鉴别黏膜下肿物，二为鉴别其良恶性。Kamata等［33］报道的73位胃肠道黏膜下肿物患者，在CEH-EUS下，49/58（84.5%）GISTs与5/15（26.7%）其他良性SETs（包括脂肪瘤、平滑肌瘤、神经鞘瘤、异位胰腺及血管瘤）呈现超强化，21/58（36.2%）GISTs与2/15（13.3%）其他良性SETs显示非均质性强化。以超强化为标准诊断GISTs，其敏感性及特异性分别为84.5%与73.3%；以非均质性强化作为诊断标准，其敏感性及特异性分别为36.2%与86.7%。值得一提的是，此文还提出，对于小于2 cm的GISTs，超强化是较非均质性更敏感的指标，其敏感性分别为85%与10%（因小于2 cm的黏膜下肿物皆为GISTs，故未计算其特异性）［33］。也许将超强化及非均质性强化结合来诊断GISTs，其特异性可以得到进一步提高。Kannengiesser等［34］报道的一篇文章中病理诊断的8个GISTs均表现为超强化［增强密度（43±11.6）db］，而脂肪瘤及平滑肌则表现为减低的强化［增强密度（6.2±1.9）db］，以强化程度做为评判标准，其敏感性及特异性均为100%。但因此文纳入例数较少，其他良性黏膜下肿物仅纳入了平滑肌瘤和脂肪瘤，且对GISTs未做进一步病理的良恶性评估，其结果参考性受到限制，但仍可看出，CEH-EUS在鉴别黏膜下肿物是很有前景的。

目前更多的研究关注于利用CEH-EUS鉴别黏膜下肿物的良恶性，尤其是GISTs的良恶性。Yamashita等［35］报道的通过CEH-EUS观察13位GISTs患者，得出恶性程度高的GISTs往往有肿瘤内血管，而恶性潜力低的GISTs没有肿瘤内血管的现象，从而认为肿瘤内血管提示更高的恶性潜能。但在Zhao等［36］的研究中，18位患者通过病理诊断为GISTs，并根据改良的Fletcher分类标准将其分为Ⅰ组，包括非常低、低恶性可能，和Ⅱ组，包括中度、高度恶性可能。Ⅰ组仍观察到6/10（60%）GISTs患者有肿瘤内血管。故单独以肿瘤内血管的存在判断良恶性是不准确的。在后一篇文章中，Ⅰ组中0/10表现为不规则血管分布，Ⅱ组中6/8表现为不规则血管分布，以不规则血管分布作为鉴别恶性GISTs标准其敏感性及特异性分别为75%与100%。同样以不规则血管分布作为评判标准的Sakamoto等［9］得出的敏感性和特异性分别为100%与63%。

上述文章都是小样本分析，目前尚无大样本的可靠数据说明是否CEH-EUS对诊断黏膜下肿物及其良恶性是否一定有利，但由于其不受肿物大小的影响，对较小的黏膜下肿物，尤其是小GIST的分析有所帮助，而且作为FNA或其他有创检查的定位手段可以说是非常有前景的。

总的来说，超声内镜在胃肠道黏膜下肿物的准确性和特异性是有限的，但EUS-EG和CEH-EUS的发展为超声内镜在胃肠道黏膜下肿物的诊断的带来新的希望。但国内外尚缺乏相关大样本数据说明其准确性和特异性。将这两种新技术与有创检查相结合，增加准确获取获取标本的成功率，并减少术中、术后并发症，或许一条可行之路。