直肠胃肠间质瘤的临床病理特征和治疗

张信华

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）发病率不高，仅占胃肠道肿瘤的3%左右，但这个少见的特殊类型肿瘤却开启了实体瘤靶向治疗的新时代［1］。GIST常见于胃和小肠，直肠GIST约占3%～5%左右，是GIST的第三常见部位［2-3］。直肠GIST起病隐匿，肿瘤早期一般没有特异性症状。多个临床研究均提示，倾向于局部复发的生物学行为有别于其他部位GIST［4-5］；同时，由于好发于直肠下段，狭窄的盆腔加上保肛的强烈愿望常常导致手术充满挑战，尤其是体积较大的直肠GIST。本文结合近年文献和诊治经验对直肠GIST的临床特点和治疗作简要介绍。

一、直肠GIST的临床病理特征

GIST起源于胃肠道的Cajal起搏细胞或其前体细胞，因而常见于起搏细胞相对集中的胃上部和空肠起始部［2］。结直肠GIST少见，尤其是结肠部位，十分罕见。而直肠则是GIST的第三常见部位，且好发于直肠中下段，具体原因不明确。直肠GIST通常起源于黏膜下层或肌层，常向腔外膨胀性生长。出现局部压迫症状，例如排便或排尿困难，或者肛管部位GIST引起排便不适感是首诊的常见症状。部分病理特征与小肠GIST近似，例如肿瘤均有假包膜，镜下形态通常为梭形细胞，其免疫组化特点也表现为CD117、DOG-1强阳性［6］。直肠GIST的突变状态也与小肠GIST相近，KIT外显子11突变常见，外显子9突变和KIT/PDGFRA野生型均可见于直肠GIST，但PDGFRA突变极少发生于直肠 GIST［7］。据 2017 年 Hawkins等［8］报道，美国国家癌症数据库1998至2012年登记的直肠GIST 333例，中位肿瘤大小为4.0 cm，病理高级别（high grade）占46%。同年纽约MSKCC单中心回顾47例接受手术治疗的原发直肠GIST，中位肿瘤大小4～5 cm，肿瘤下缘距肛缘中位距离为4.0 cm，高危比例为72.3%［9］。与胃GIST相比，原发的直肠GIST恶性危险度更接近于小肠GIST，在同样肿瘤大小或核分裂像的情况下，其恶性危险度高于胃GIST［10］。我们知道，胃小GIST（＜2 cm）常见，且绝大多数为近乎良性；但直肠部位小GIST，尽管发病率低，术后复发或转移却比较常见［10］。2017年Yasui等［4］报道 2003年到2007年日本多家医院登记的24例直肠GIST，中位大小4.5 cm，高危比例45%；所有患者的术后局部复发率达30.4%，且低危患者的复发率也达到25%。这些特点明显有别于胃和小肠GIST：低危胃GIST复发率极低；且胃和小肠GIST术后复发常表现为肝转移或腹腔种植转移，局部复发少见［11］。

二、直肠GIST的诊断

由于多数直肠GIST位于直肠中下段甚至肛管，直肠指检多数可以扪及肿物。其特点是黏膜光滑，在黏膜下或肌层呈类圆形隆起，质韧，相对固定。内镜、超声内镜（EUS）或经直肠超声、CT、MRI等检查是常用的辅助检查。和直肠癌相似，MRI和EUS（或经直肠超声）对盆底区域的直肠GIST尤其重要。尽管病理仍是确诊的唯一标准，但有研究显示，EUS 对结直肠黏膜下病变的总体诊断符合率为91.9%［12］。直肠GIST与其他部位GIST一样，都具有假包膜，呈膨胀性生长，在狭窄的盆底区域，MRI对于肿瘤来源和边界的显示有独特优势。直肠GIST应与其他黏膜下肿瘤如平滑肌瘤、神经鞘瘤等相鉴别；同时，对于直肠前壁的外生型GIST，需要与前列腺或宫颈阴道来源肿瘤鉴别。由于经直肠前列腺穿刺已经非常普及，早年一些医院按前列腺癌行前列腺切除术，术后病理诊断GIST的病例已经越来越少。只要对直肠GIST有一定的了解，确定治疗方案前能够忠实贯彻多学科讨论，误诊的可能性就会降低。

2017年版中国GIST 诊治共识建议［14］，对于可完整切除的直肠GIST，术前不推荐进行常规活检。而对于肿瘤直径较大、避免丧失肛门功能，需要进行术前新辅助药物治疗的患者，应行活检。直肠中下段GIST的活检，可以参照前列腺穿刺，可以在直肠超声引导下以Trucut针（粗针）穿刺，获得足够的肿瘤组织，满足组织学诊断和基因突变检测。这种方式的活检阳性率极高，显著优于其他部位GIST优选的EUS下细针抽吸活检（EUS-FNA）。

三、直肠GIST的治疗

首诊合并转移或术后复发的直肠GIST治疗原则与其他部位的进展期GIST相近，首选伊马替尼靶向治疗。原发的直肠小GIST区别于胃小GIST，一经发现应限期手术治疗［13］。术后根据恶性危险度决定是否进行术后辅助治疗［14-15］。低危无需术后辅助，高危建议至少接受3年辅助治疗。以往中危的治疗时限不确定。2015年由北京肿瘤医院和301医院联合进行的回顾性研究［16］提示中危的直肠GIST接受辅助治疗较单纯观察的患者无复发生存明显改善。因此，2017年GIST中国专家共识建议小肠和直肠中危GIST也应该接受至少3年的术后辅助治疗［13］。

1.术前新辅助治疗：对于局限性直肠GIST，从前文提到的北美两项较大宗病例的回顾研究可见，直肠GIST首诊中位大小接近5 cm，而且常位于直肠下段［8-9］。肿瘤通常往腔外生长，由于盆腔骨性结构限制，手术要获得阴性切缘有时会异常困难，同时还要考虑肛门功能保留的问题。在伊马替尼术后辅助治疗广泛应用之前，就有不少病例报告提示直肠GIST术前治疗的良好疗效。这个部位容易经直肠活检取得病理确诊，且组织足够进行突变检测，能够帮助预测伊马替尼的治疗效果。实际上，近年6项回顾性研究共收集到83例应用伊马替尼术前辅助治疗的直肠GIST，临床获益率高达98.8%，仅1例进展，并且外科医生关心的客观缓解率达77.1%（部分缓解72.3%，完全缓解4.8%）［17-22］。由此可见，直肠GIST应该是伊马替尼术前治疗的最佳适应证之一。5 cm以上的直肠GIST术前辅助治疗能够提高生存获益（P=0.03），因此推荐＞5 cm直肠GIST均接受术前辅助治疗，肿瘤降期再手术。MSKCC的单中心研究显示伊马替尼术前辅助治疗可以明显提高保肛率（92%vs.48%），同时伊马替尼的应用明显改善肿瘤学结局，表现为在伊马替尼出现前后切缘阳性率均为30%左右的情况下，没有接受辅助治疗者局部复发率达26%，而接受辅助治疗则无一例术后局部复发。同时，伊马替尼围手术期应用能明显改善患者总生存。以上研究显示，伊马替尼术前辅助治疗肿瘤降期效果明显，能够提高保肛率，降低切缘阳性率并且能够改善患者总生存。伊马替尼围手术期治疗应该是5 cm以上、直肠下段GIST的最佳适应证之一。

术前靶向治疗至肿瘤不再退缩视为达到药物治疗的最大效应，此时应该进行手术治疗。最大效应通常发生在靶向治疗的6个月到12个月之间，也有患者治疗一年以后肿瘤仍呈现缓慢退缩。对于这个特殊部位GIST，笔者倾向于严密随诊，等待药物治疗到达最大效应，也就是前后两次影像学检查肿瘤不再退缩的时候再手术。由于完全缓解率小于5%，不宜到达最大效应后仍一直延长靶向治疗的时间，以免肿瘤耐药进展错过手术机会。

2.直肠GIST的手术方式：由于淋巴结转移罕见，手术目标是获得阴性切缘的完整肿瘤切除，无需淋巴结清扫，也无需常规进行直肠系膜全切除（TME）［23］。随着伊马替尼术前治疗的应用推广，局部或微创手术例如经肛门局部切除，经肛门内镜显微手术（TEM），经肛门微创手术（TAMIS），骶入路直肠GIST切除，经腹直肠低前切除（LAR）等术式越来越常用，而以往常见的腹会阴联合切除（APR）以及半盆或全盆脏器切除已经少见［8］。前面提到的北美国家癌症数据库333例直肠GIST报道显示，直径＞5 cm是独立的预后不良因素。5 cm以下，局部切除（49%）与扩大手术（47.4%，APR/LAR等）生存无显著差异（P＞0.71），提示5 cm以下的直肠GIST局部切除已经足够。

3.直肠GIST的手术方式和路径：经腹和经肛门是直肠GIST最常使用的手术入路。其选择取决于肿瘤的大小和具体部位，体积较小的（直径3 cm左右）直肠GIST适用于局部切除。直肠上段者可选择经腹入路或者TEM，完成肿瘤切除并基底部直肠壁全层切除缝合。直肠下段内生型GIST可以经肛或经阴道进行局部切除。直肠下段后壁外生型GIST，经骶入路（Kraske）的直肠局部切除也是可选入路。3～5 cm壁间型或外生型以及5 cm以上的直肠中下段GIST手术通常困难。腹腔镜手术可以提供更好的手术显露，能够直视下辨认肿瘤包膜、判断分叶状肿瘤的完整形态，可能有助于减少R1甚至R2切除（残留肿瘤）的发生。对于低位或者超低位直肠GIST，施行经腹入路手术时，若术前肛门括约肌功能良好，有强烈保肛意愿者，可以辅以直肠经肛门吻合术（Parks手术）、ISR等。若患者术前肛门括约肌功能不佳，则建议实施Hartmann手术。经腹或经肛或者两者联合（腹腔镜辅助的TaTME）应根据术者经验进行。尽管TaTME 手术尚存争议，中国专家就TaTME 的手术入路已经达成如下共识［24］：在遵循直肠肿瘤根治手术的基本原则以及TME 理念的前提下，基于当前的腹腔镜设备及手术器械，更倾向于腹腔镜辅助TaTME手术。对于男性、前列腺肥大、肥胖、肿瘤直径超过4 cm、直肠系膜肥厚、低位直肠前壁肿瘤、骨盆狭窄等“困难骨盆”的患者，TaTME可能较经腹TME 手术更具优势。至于单纯内镜下切除，由于缺乏中长期的高级别肿瘤结局相关证据，不推荐将结肠镜作为GIST的治疗手段。

综上所述，直肠GIST尽管少见，但其特殊的部位和生物学行为值得我们去关注和重视。规范化临床评估和多学科综合治疗能够让这部分患者获得良好的治疗效果。对于直肠GIST的一些特殊临床类型，例如KIT外显子9突变的患者，围手术期伊马替尼治疗的剂量和时限如何确定；又例如巨大直肠GIST靶向治疗后肿瘤退缩不明显的患者，是施行联合脏器切除牺牲脏器功能还是持续以伊马替尼维持治疗，密切监测直至进展再手术？类似的问题仍然存在争议和不确定性，有待开展多中心的回顾或前瞻性研究，以便更好了解和诊治这个特殊部位的少见肿瘤类型。