明胶海绵颗粒混合糊剂栓塞治疗经皮冠状动脉介入治疗术中冠状动脉穿孔的安全性和疗效分析

田原，袁莹，路航，邱洪，李向东，杨跃进

作者单位：100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 冠心病中心（田原、袁莹、邱洪、李向东、杨跃进）；乌鲁木齐市友谊医院 心血管内科（路航）

随着冠状动脉介入技术的不断进步和器械的不断革新，冠状动脉穿孔（CAP）已成为经皮冠状动脉介入治疗（PCI）中较为罕见的并发症[1-3]。CAP的发生率约为0.10%～3.00%，临床上其预后从自发性闭合至心包填塞、死亡均可能发生[3-6]。根据血管损伤程度的不同，出现CAP的患者死亡率可高达21.2%[5]。CAP的高危因素包括女性、高血压、高龄、既往冠状动脉旁路移植术史和复杂冠状动脉病变（如慢性完全闭塞病变、分叉病变、严重迂曲、成角或钙化病变等）[5,7-9]。引起CAP的原因有导丝穿孔（常见于采用超硬、亲水、超滑导丝通过病变时误入假腔，或穿入小血管分支内等）、斑块旋切术、球囊或支架型号过大、支架数目过多等[5,8,10]。目前针对CAP普遍使用的处理方法包括：延长球囊扩张、逆转抗凝、覆膜支架置入、栓塞（如促凝物质栓塞、自体组织栓塞）、心包穿刺引流和急诊外科手术等[5,11-16]。

明胶海绵作为促凝物质，常被用于CAP的紧急处理[17]，但也存在一定的缺陷：传统的明胶海绵混悬液通常为单一直径明胶海绵颗粒与1：1的生理盐水和对比剂混合配制而成，按此方法配制的混悬液流动性强，在治疗过程中易发生血管堵塞，或其分支被混悬液填充而发生无复流或慢血流。而在临床实践中我们发现，大、小不同颗粒的明胶海绵混合糊剂与生理盐水和对比剂混合，注入冠状动脉后可紧密贴合在冠状动脉破口处，不易堵塞微血管，较少引起大面积心肌缺血，可减少相关冠状动脉分支的栓塞和心包积液的发生，可能具有一定的优势。然而，我们进行系统检索后发现，相关的文献十分缺乏。为此，我们进行该研究，旨在比较大、小两种明胶海绵颗粒的混合糊剂与单一大、小颗粒明胶海绵混悬液栓塞治疗CAP的安全性和疗效的差别，探讨处理CAP更为安全、有效的方法。

1 资料与方法

研究对象：中国医学科学院阜外医院2015-01至2016-12期间冠心病中心所有行PCI的患者。纳入标准：行PCI时发生Ⅱ型和Ⅲ型CAP且使用明胶海绵栓塞治疗的患者。排除标准：Ⅰ型CAP或未采用明胶海绵处理的CAP患者。根据患者使用的明胶海绵颗粒大小将所有患者分为三组：大颗粒组、小颗粒组、混合颗粒组。

资料收集：收集三组患者的基线临床资料，包括年龄、性别及冠心病危险因素、既往心脏病史以及冠状动脉病变等；记录三组中栓塞成功、无复流或慢血流的患者比例；在PCI术前及术后次日清晨检测三组患者的血小板（PLT）计数、血红蛋白（Hb）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CKMB）等相关生化指标水平。

介入治疗：所有患者术前均采用双联抗血小板（阿司匹林联合氯吡格雷或替格瑞洛）治疗至少5天，否则在术前给予负荷剂量。患者均未使用低分子肝素或血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂。若无禁忌证，所有患者均常规口服硝酸酯类药物、他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等药物。在行PCI的过程中，常规采用右桡动脉穿刺路径。术中肝素采用动脉内给药，总量为1 mg/kg，其中25 mg在冠状动脉造影前给予，其余剂量在介入治疗前补足。介入手术均应用等渗或低渗对比剂。术毕所有患者均在导管室内即刻拔除右桡动脉6F动脉鞘管，加压包扎后返回病房。CAP患者术后即刻、次日及出院前常规复查超声心动图，以明确有无心包积液及其变化情况。

CAP栓塞方法：患者使用的明胶海绵来自于杭州艾力康医药科技公司。小颗粒组将150～350 μm明胶海绵颗粒1支（100 mg）加入到5 ml对比剂和5 ml生理盐水配制的稀释液中，搅拌均匀制成糊剂；大颗粒组将350～560 μm的明胶海绵颗粒1支（100 mg）加入到5 ml对比剂和5 ml生理盐水配制的稀释液中，搅拌均匀制成糊剂；混合颗粒组将150～350 μm和350～560 μm 的明胶海绵颗粒各 1支（100 mg）同时加入到5 ml对比剂中，搅拌均匀制成混合糊剂。术中发现CAP后，先将低压（6～8 atm）扩张的球囊嵌顿在破口的近端，经导丝将微导管送入封堵球囊远端的CAP处，注入配制好的明胶海绵糊剂或混悬液1～2 ml，1～2 min后将球囊去充盈，造影检查封堵效果。

指标及定义：根据Ellis分型方法[1]将CAP分为三型：Ⅰ型，对比剂呈“龛影”突出于血管腔外，但无渗漏；Ⅱ型，对比剂漏至心包或心肌，但无喷射状漏出；Ⅲ型，对比剂通过直径＞1 mm的破口且呈喷射状外渗。Ⅲ型可进一步分为两种亚型：Ⅲa型，孔道向心包破溃，容易导致心脏压塞；Ⅲb型，孔道向心腔或冠状静脉破溃，不易导致心脏压塞。本研究主要观察指标为栓塞治疗是否成功以及无复流和慢血流的发生情况等。进行栓塞治疗后若冠状动脉造影示CAP被封堵住，无对比剂外渗，且心包积液无进行性增多，则认为栓塞治疗成功。若栓塞后造影示冠状动脉病变无夹层、血栓、痉挛和明显的残余狭窄，但冠状动脉远端无充盈或充盈不完全[心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）0～1级]认为出现无复流，若冠状动脉完全充盈但血流速度减慢（TIMI 2级）则认为出现慢血流[18]。

统计学方法：所有数据分析均使用SPSS 22.0版软件操作完成。分类变量以频数来描述，采用卡方检验或Fisher精确检验进行两组间的比较；连续变量以均数±标准差或中位数（P25，P75）描述，组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的基线临床资料比较（表1）

59 957例行PCI治疗的患者中，共45例（0.08%）出现Ⅱ型或Ⅲ型CAP且使用明胶海绵处理。患者平均年龄（60.2±10.6）岁，男性39例（86.7%）。大颗粒组11例（24.4%），小颗粒组22例（48.9%），混合颗粒组12例（26.7%）。三组患者在年龄、性别及冠心病危险因素、既往心脏病史以及冠状动脉病变等方面的差异均无统计学意义（P均＞0.05）。45例CAP患者中，Ⅱ型和Ⅲ型CAP患者分别有37例（82.2%）和8例（17.8%），Ⅲa型和Ⅲb型CAP患者各4例（8.9%）。三组间Ⅱ型、Ⅲa型及Ⅲb型CAP患者比例差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表1 三组患者的基线临床资料比较[例（%）]

2.2 三组患者的介入及栓塞治疗结果（表2）

45例CAP患者中，41例（91.1%）经明胶海绵颗粒栓塞成功。8例（19.5%）Ⅲ型CAP封堵的总成功率为50%。4例（8.9%）栓塞失败的患者均为Ⅲa型CAP，且破口相对其他病例更大；其中1例位于左前降支中远段，2例位于右冠状动脉中段，另外1例位于第一对角支近段。4例（8.9%）Ⅲb型CAP破口相对较小，均封堵成功。

大颗粒组11例患者中，8例（72.7%）栓塞成功。1例（9.1%）Ⅲa型CAP患者出现大量心包积液，血液动力学不稳定，给予心包穿刺引流和主动脉内球囊反搏治疗；同时栓塞CAP，失败后紧急行覆膜支架置入，后病情逐渐稳定。另外2例（18.2%）Ⅲa型CAP栓塞失败的患者置入覆膜支架后CAP愈合。3例（27.3%）患者术中出现胸痛，胸前导联ST段压低，术后均完全缓解。分别有2例（18.2%）和3例（27.3%）患者于术中出现栓塞血管主支无复流和慢血流现象（总发生率45.5%），给予硝酸甘油冠状动脉内反复注射后，血流恢复正常。

表2 三组患者的介入及栓塞治疗结果[例(%)]

小颗粒组22例患者中，21例（95.5%）栓塞成功。1例（4.5%）Ⅲa型CAP患者栓塞失败，行覆膜支架置入后CAP愈合。分别有1例（4.5%）和6例（27.3%）患者出现栓塞血管主支无复流和慢血流现象（总发生率31.8%），1例经导管抽吸血栓，5例均给予冠状动脉内反复注射硝酸甘油后血流恢复。3例（13.6%）出现中大量心包积液，给予心包穿刺引流后稳定；7例（31.8%）出现胸痛，胸前导联ST段明显压低，术后完全恢复。

混合颗粒组12例患者中，12例（100%）均栓塞成功。1例（8.3%）患者出现主支血管及分支血管慢血流，冠状动脉内注入硝酸甘油后恢复。1例（8.3%）出现胸痛，胸前导联ST段轻度压低，术后完全恢复。混合颗粒组较大颗粒组和小颗粒组成功率更高，无复流和慢血流的发生率更低，但差异均无统计学意义（P均 ＞0.05）。

所有患者术中均未使用鱼精蛋白，术后未停用阿司匹林和氯吡格雷。出院后随访3个月期间，上述患者均未发生严重不良事件。

2.3 三组患者介入手术前后主要生化指标变化（表3）

与术前相比，术后次日大颗粒组Hb水平下降，小颗粒组Hb水平和PLT计数均下降，而CKMB水平升高，上述差异均有统计学意义（P均＜0.05）；三组其余指标手术前后的差异均无统计学意义（P均＞0.05）。混合颗粒组与大颗粒组或小颗粒组相比，CK、CKMB、Hb水平和PLT计数手术前后差值的差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表3 三组患者介入手术前后主要生化指标变化情况[中位数（P25，P75） ]

3 讨论

CAP是PCI治疗的严重并发症，可导致急性心包填塞、急性心肌梗死等严重不良事件，若发现不及时或处理不恰当可导致患者死亡。CAP的处理取决于穿孔大小、出血量、出血速度以及患者的血液动力学状况。一旦怀疑或明确CAP，应严密观察，迅速做出判断并立即进行相应处理。Ⅱ型、Ⅲ型CAP如不及时处理，会引起急性心包填塞，导致患者死亡。报道显示，Ⅲ型CAP患者的死亡率为7%～44%，高达40%的病例可出现心包填塞，20%～40%的患者需紧急行冠状动脉旁路移植术[7,19,20]。明胶海绵颗粒在介入治疗中已经运用多年，不仅在冠心病、肥厚型心肌病介入治疗领域常用，在外周血管、肿瘤的介入治疗中也都起着重要的作用。

在本研究中，明胶海绵颗粒栓塞治疗CAP的总成功率为91.1%，Ⅱ型CAP栓塞治疗成功率100%。Ⅲ型CAP的成功率为50%，其中Ⅲa型CAP均封堵失败。Ⅲb型CAP破口面向心肌或者静脉，明胶海绵相对不易移位，因而更易封堵；而Ⅲa型CAP破口朝向心包，血流压差更大，同时穿孔后动脉破口通常更大，因此封堵难度增加，同时存在心包填塞的风险，抢救时间较短，会限制栓塞尝试的频次。本研究中混合组无Ⅲa病例，因此不能很好地评估混合颗粒对Ⅲa型CAP的疗效。

单一大颗粒明胶海绵混悬液、单一小颗粒明胶海绵混悬液和大、小两种颗粒明胶海绵混合糊剂栓塞治疗的成功率分别为72.7%、95.5%和100%，栓塞术后无复流的发生率分别为18.2%、4.5%和0%，慢血流的发生率分别为27.3%、27.3%和8.3%，慢血流和无复流总发生率分别为45.5%、31.8%和8.3%，中大量心包积液的发生率分别为9.1%、13.6%和0%。明胶海绵混合糊剂较单纯大颗粒或小颗粒明胶海绵混悬液的安全性和疗效似乎更好，尤其是在术中无复流和慢血流的发生率方面，但差异均无统计学意义，考虑主要是样本量较小的缘故。随着技术和器械的发展，PCI术中已少见CAP发生。本中心为全国乃至全世界PCI数量最多的中心，2年仅收集45例CAP明胶海绵栓塞病例。因此后续可考虑进行多中心研究，进一步增加样本量，以期能得到更为明确的结论。

用大、小颗粒明胶海绵混合糊剂封闭CAP的方法有以下优点：（1）经导丝引导，输注栓塞剂的微导管可以超选择到达穿孔分支近段，精准定位封堵冠状动脉破口，适用于Ⅱ型CAP以及小血管、中远段血管穿孔的治疗；（2）与单纯大、小颗粒相比，混合糊剂因两种直径颗粒能产生互补作用，使其内部结构更加紧密，流动性大大下降，粘附性增加，可紧密贴合在冠状动脉破口上，减少穿孔出血时间，这也可能是混合颗粒组术后Hb水平未明显下降的原因（大颗粒和小颗粒组术后Hb水平较术前均显著下降）；同时不易移位至远端，也较少反流至主干，从而降低相关冠状动脉分支及主干栓塞风险；（3）与覆膜支架及弹簧圈相比，不易丢失小分支；（4）可不使用鱼精蛋白中和肝素，降低了术中发生血栓的风险；（5）栓塞成功后可不停用抗血小板药物，可减少术后支架内血栓形成的风险；（6）明胶海绵颗粒本身无任何药理作用，无排异性，与局部凝血酶注射比较更有优势，避免了局部凝血酶注射操作不当造成血管穿孔处近段血栓形成的风险；（7）明胶海绵颗粒是一种无菌、细胞毒性轻微（Ⅰ级）、无致敏反应、无皮内刺激反应、无亚慢性毒性、无遗传毒性的中期栓塞物质，完全降解时间为14～90 d，可于90 d内在人体内降解吸收；（8）使用明胶海绵颗粒成功封闭CAP破口，方法简便易行，避免了外科开胸止血，减少了手术并发症，减轻了患者的经济负担。

当然，明胶海绵颗粒治疗CAP也存在一定的缺点。对于冠状动脉主干及大分支近端部位的穿孔，或穿孔破口较大的患者，明胶海绵栓塞可能并不能有效封堵破口，且一旦造成主要分支受累，将导致严重并发症。如本研究中4例Ⅲa型穿孔的患者，因破口较大，使用明胶海绵封堵均未成功；但由于术者快速识别并紧急进行补救性治疗，最终均未引起严重的不良事件。因此，对于Ⅲa型CAP，因存在封堵失败的可能，如破口较小，患者病情平稳，可考虑先尝试使用明胶海绵封堵（更推荐混合糊剂）；而破口较大的患者，应直接进行覆膜支架置入，或采用其他补救性措施，否则可能使病情加重，错过最佳治疗时机。

本研究存在一定的局限性：首先，采取回顾性研究的方式，可能在数据采集等方面存在一定的偏倚；其次，本研究均入组使用明胶海绵栓塞的CAP病例，因此不能很好地与处理CAP的其他方式进行比较；另外，本研究着重分析了不同明胶海绵颗粒制剂栓塞治疗CAP的临床情况，但对于具体机制没有做进一步的研究分析；最后，本研究样本量不够大，虽然混合颗粒组较大颗粒组、小颗粒组冠状动脉无复流和慢血流的发生率显著下降，但差异却无统计学意义，从而不能得出确切的结论。

我们的研究表明，对于PCI术中出现的CAP，使用大、小两种颗粒明胶海绵混合糊剂进行栓塞治疗安全、有效，与单纯大颗粒或小颗粒明胶海绵混悬液栓塞相比，可能有助于降低术中无复流和慢血流的发生，但需要进一步开展大样本量临床研究来验证。