结肠癌围手术期治疗进展

邱萌 陈烨

结直肠癌是我国最常见的消化道肿瘤，其中结肠癌约占40%［1］，过去30年，根治性手术和辅助化疗结合的综合治疗模式，将Ⅱ～Ⅲ期结肠癌的5年生存率提高了15%～20%［2-3］。随着外科技术和理念的不断更新，手术质量和病理规范性提高，以及对肿瘤生物学特征的认识加深，“一招走天下”的辅助化疗模式受到了挑战，临床医生更关注筛选高危复发人群，分层治疗不同预后患者，探寻最佳辅助化疗方案和疗程，丰富围手术期治疗模式，以最终实现围手术期“个体化”治疗，进一步改善患者预后。本文将对近年结肠癌新辅助治疗和辅助化疗进展进行梳理，利君思考。

一、可手术切除结肠癌的新辅助化疗

可切除结肠癌R0切除率高，局部复发率低（＜5%），NCCN指南一直以来仅推荐需要降期的T4b患者行术前化疗［4］，而可切除结肠癌新辅助治疗一直未被重视。但客观上，部分结肠癌预后差，实际辅助化疗疗程不足，同时系统治疗药物有效率渐高，术前化疗可具有缩瘤、减少微转移、反映肿瘤化疗敏感性等优点，近年业界对结肠癌新辅助化疗的热情重被点燃。欧洲FOxTROT研究是首个结肠癌新辅助化疗的Ⅲ期临床试验，拟在高复发风险结肠癌（cT3浸出固有肌层＞5 mm或cT4，N0-2，无梗阻者）中比较围手术期FOLFOX＋/-帕尼单抗化疗（术前3周期＋术后9周期）与标准术后半年辅助化疗的疗效，2019年ASCO会议报告了整体结果，最终入组1 052例患者，新辅助化疗耐受性好，不增加围手术期并发症，术后严重并发症较少；与直接手术组相比，新辅助化疗组有更低的T/N分期和根部淋巴结阳性率，59%患者出现中等及以上肿瘤组织学退缩（tumor regression grade，TRG），3.4%达完全病理缓解（pathologic complete response，pCR），非R0切除率更低（4.8%vs. 11.1%），主要研究终点-2年复发率有下降趋势（13.6% vs. 17.2%）但未达统计学差异（P=0.08），KRAS野生型患者帕尼单抗联合新辅助化疗并不增加肿瘤退缩，此外亚组分析还显示DNA错配修复蛋白缺失表达（deficient mismatch repair system，dMMR）患者新辅助化疗欠敏感，虽有4% pCR但大部分无反应，未来新辅助化疗获益人群需要在DNA错配修复蛋白正常表达（proficient mismatch repair system，pMMR）患者中筛选，dMMR患者更可能从免疫治疗中获益［5］。同时多位中国专家也在致力于探索结肠癌新辅助治疗的价值。2015年ASCO GI会议上上海中山医院许剑民教授报道了一项Ⅲ期研究，共纳入688例Ⅱ/Ⅲ期CRC患者（52%为结肠癌），随机分为术前7 d内肝部和原发灶区域性动脉化疗后手术组或直接手术组，两组术后均接受标准辅助化疗，结果显示术前区域动脉化疗不增加手术风险，5年无复发生存（diseasefree survival，DFS）和总生存（overall survival，OS）分别较直接手术组提高14%和9%，肝转移发生率则降低10%［6］。目前中山大学附属第六医院汪建平教授团队也正在进行一项Ⅲ期OPTICAL研究，拟观察FOLFOX（氟尿嘧啶＋奥沙利铂）或CAPOX（卡培他滨＋奥沙利铂）方案围手术期（术前/后各3月）化疗对比术后辅助化疗治疗局部进展期结肠癌的疗效和安全性，主要入排标准基本同FOxTROT研究，期待这些研究的最终结果会为结肠癌术前治疗人群筛选提供重要的循证证据。当然，目前结肠癌新辅助化疗研究仍存在难以避免短板：术前影像学分期准确率较低（2012年FOxTROT研究可行性报告提示分期准确性T为47%，N为44%［7］）、T2～3或dMMR患者的过度治疗；T4患者新辅助期间穿孔或梗阻风险，以及最佳术前治疗方案和疗程问题等，这都需要结肠癌新辅助化疗研究进行考量和解答。

二、结肠癌辅助治疗

（一）Ⅱ期结肠癌辅助化疗及分层管理

Ⅱ期结肠癌群体预后异质性大，5 y生存率46%～67%，部分预后甚至差于ⅢA期 ，因此目前Ⅱ期结肠癌辅助治疗共识是根据复发风险高低进行分层管理。复发风险评估则需结合临床病理因素、分子标记物表达或多基因检测。

临床病理特征是目前筛选高危Ⅱ期的主要标准。QUASAR 研究［9］和 ACCENT 数据库［10］分析表明不经风险选择的Ⅱ期结肠直肠癌接受5-FU单药辅助化疗，5 y OS仅获益3%～5%，MOSAIC研究则首次显示具有高危因素者接受半年FOLFOX4辅助化疗可获得与Ⅲ期患者相似的5y DFS提高（7%），但 OS无改善［2，9，11］，因此 NCCN 和ESMO指南［12］推荐具有任一高危因素的Ⅱ期患者可考虑5-FU/奥沙利铂的辅化半年。公认的高危临床病理因素包括T4、肿瘤穿孔或梗阻、组织学分化差、脉管或神经浸润以及送检淋巴结数不足12枚，NCCN指南增加了切缘接近、不确定或阳性作为高危因素，而年龄、术前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）等未纳入高危范畴。其中哪个或哪些高危因素组合对不良预后起主要作用，我们仍不得而知。SEER数据库44 032例患者分析显示Ⅱ期肠癌中75%患者含有至少1个，30%含有至少2个高危因素［13］。荟萃分析显示T4，脉管侵犯是重要的高危因素（死亡风险HR：1.5～3.5），尤其是脉管侵犯，在常规病理中被严重低估，可从初步报告的1%升高至重新复核的20%［14］。NCI真实世界大数据分析（133 968例）则表明pT3伴淋巴结清扫数不足12枚的患者接受术后化疗，5 y的OS较单纯随访可提高23%（78.4% vs. 54.7%）［15］。

除临床高危因素外，MMR表达或微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）状态也是评估Ⅱ期患者预后和预测5-FU疗效的重要分子标记物。dMMR或MSI-H（高度微卫星不稳定）表型多见于Lynch综合征和Ⅱ期肠癌［16］，其中右半结肠癌占80%～90%，病理常表现为分化差、粘液腺癌。ACCENT数据［17］和QUASAR研究［18］均表明dMMR（或MSI-H）状态是良好预后独立因素。Sargent等［17］的回顾性研究则显示dMMR或MSI-H表型Ⅱ期结肠癌生存在5-FU单药化疗后受损，pMMR或MSI-L/MSS患者则能从5-FU辅助化疗中获益，Ⅲ期患者化疗获益不受MMR状态影响［17，19］。 相 反 的，QUASAR 研 究 表 明 尽 管dMMR是Ⅱ期良好预后指标，但却不能预测对化疗的获益或受损［18］。Buecher等［20］荟萃分析显示dMMR者也可从奥沙利铂方案中获益。针对不同的证据解读，不同指南间出现了差异，2013 ESMO指南不推荐检测MMR作为FU的疗效预测指标，高危Ⅱ期患者均建议FU/奥沙利铂方案化疗；2018年NCCN指南推荐结合临床高危因素和MMR/MSI状态判断患者复发风险，dMMR不伴高危因素者（分化差不作为高危因素）预后佳，建议术后观察。

既往基于MOSAIC研究推荐各指南高危Ⅱ期患者行辅助化疗半年，2019ASCO会议披露的IDEA研究高危Ⅱ期结肠癌数据将改变这一临床实践标准。此研究汇总分析了4个在高危Ⅱ期结肠癌中比较不同含奥沙利铂辅助化疗时长（3个月或6个月）疗效的随机Ⅲ期子研究［21］，辅助化疗方案为研究者选择FOLFOX或CAPOX，研究设计为非劣效，结果显示总人群5年DFS分别为3月组80.7%和6月组83.9%（HR 1.17， P=0.3851），不能认为3个月辅助化疗疗效非劣于6个月，但3个月治疗明显减低化疗毒性，周围神经毒性从6个月的36%下降至13%，CAPOX方案 3个月疗程的5年DFS非劣于6个月（81.7% vs. 82%），而FOLFOX方案则3个月劣于6个月（79.2% vs.86.5%），因此从平衡安全、有效和方便性而言，3个月CAPOX方案化疗将会成为临床医生在高危Ⅱ期肠癌辅助治疗的首选方案。

（二）Ⅲ期结肠癌辅助化疗及分层管理

与Ⅱ期不同，目前Ⅲ期结肠癌辅助化疗共识是基于分期和患者耐受力，即各大指南均推荐以含铂双药化疗为首选。MOSAIC［10-11］和 NO169968［22］研究已证明5-FU或卡培他滨联合奥沙利铂方案（FOLFOX或XELOX）较单药氟尿嘧啶药物均可提高Ⅲ期结肠癌5年DFS约7%，MOSAIC研究后续长期随访结果显示FOLFOX化疗还可持续提高Ⅲ期结肠癌10 y的OS约8%（67.1% vs. 59%）。X-ACT研究则证明卡培他滨单药辅注化疗其疗效非劣效于5-FU［23］。因此各指南均推荐Ⅲ期结肠癌患者在可耐受强度治疗的情况下首选FOLFOX4/mFLOFOX6 12周期或XELOX 8周期，不能耐受奥沙利铂者考虑卡培他滨或5-FU单药治疗。

然而，SEER数据显示Ⅲ期结肠癌群体预后仍有较大差异，5 y的OS分别从IIIA 62%～71%，IIIB 38%～55%到IIIC 20%～39%。同样，化疗获益也不尽相同。MOASIC 10年数据显示N2患者的5 y DFS获益10.4%（55.4% vs.45%），而N1患者5 y DFS仅提高5.8%（72.3% vs. 66.5%）。如何优化Ⅲ期肠癌的风险分层和最佳疗程，2017年公布的IDEA研究给出了部分答案。IDEA研究协作组合并了6个前瞻性随机对照子研究［24］，旨在评估Ⅲ期结肠癌中含铂辅助化疗3个月的3年DFS是否非劣于6个月，每个子研究的化疗方案由研究者选择或试验规定FOLFOX或CAPOX，结果显示3个月疗程的3年DFS与6个月疗程仅差0.9%（74.6%vs. 75.5%）且毒性反应明显改善，但未达非劣效的统计学差异，预设危险度亚组分析（低危组T3N1和高危组T4或N2）显示高危组3个月疗程DFS劣于6个月（73.6% vs. 76.0%），低危组3个月则非劣于6个月（83.1% vs. 83.3%），而不同方案亚组分析显示FOLFOX与CAPOX方案结果不同，FOLFOX方案3个月劣于6个月，而CAPOX方案在低危组3个月非劣于6个月成立，因此NCCN指南和CSCO指南均推荐高危Ⅲ期结肠癌FOLFOX化疗为6个月，CAPOX方案为3～6个月，而低危者CAPOX方案为3个月，FOLFOX方案为3～6个月。另外，在氟尿嘧啶类单药方案最佳疗程方面，日本JFMC37-0801 研究做了有益的探索，2016年ESMO会议上公布的结果显示共入组1 304例，12月卡培他滨组较6月组未进一步改善主要研究终点-5 y的DFS（68.7% vs. 65.3%，P=0.068），但提高了次要研究终点-5 y的RFS（74.1% vs. 69.3%，P=0.0207） 和 OS（87.6%vs.83.2%，P=0.0159），阴性结果可能与12月组完成率仅46%有关，该研究未探索高风险因素［25］，因此单药卡培他滨单药辅助化疗仍建议疗程半年。

此外，基于多个超千例的大样本Ⅲ期研究均阴性的结果，不推荐含伊立替康或靶向药物（贝伐珠单抗、西妥昔单抗）方案作为辅助化疗［26-33］。而亚洲特有氟尿嘧啶类新药-替吉奥（S-1）能否成为Ⅲ期肠癌标准辅助化疗选择，2015年ASCO GI会议上报道的日本一项Ⅲ期前瞻性随机对照研究同样是否定答案，共纳入1 564例Ⅲ期腹膜反折以上的结直肠癌患者，随机接受S-1或标准卡培他滨半年的辅助治疗，中位随访30个月结果未达到非劣效预设值，S-1组3 y DFS和RFS均低于标准卡培他滨组（77.9% vs.82%；80.6% vs. 84.1%），因此S-1尚不能成为Ⅲ期肠癌的标准辅助治疗方案［34］。

关于肿瘤部位以及RAS/BRAF突变与早期结肠癌预后和辅化疗效相关性也备受关注。SEER数据库分析显示Ⅲ期右半结肠癌中位OS明显差于左半结肠癌（62.5 m vs. 93.5 m ）［35］，提示右半结肠整体预后不良，但肿瘤部位尚不能预测辅助化疗疗效，ACCENT数据显示含奥沙利铂辅助化疗的获益在左右半结肠癌间并无差异［36］。KRAS或BRAF基因突变则已被证明是II/Ⅲ期肠癌复发的独立预后不良因素［37-38］，但其对预后的作用，尚受到肿瘤部位和MMR状态的影响，有研究表明伴BRAF突变、MSS状态的左半结肠癌术后死亡风险可增加5倍，预后最差［39］。因此未来如何进一步定义“高危”，是否纳入比如脉管癌栓、CEA高、分化程度、肿瘤部位以及BRAF等预后相关生物标志物等都是值得探索的方向。

（三）老年患者的辅助化疗和心脏风险

老年患者辅助化疗选择受到体能状态和合并疾病的影响，特别是年龄大于75岁的患者，平均合并症数为5个，这些疾病均会增加术后化疗风险和降低治疗获益［40］，因此实际临床上老年人接受辅助化疗的比例明显低于临床研究。大样本SEER数据库7 263例患者的分析显示5-FU/LV辅助化疗可给65岁以上患者带来生存获益（HR 0.70，P＜0.001）［41］，增加奥沙利铂在老年患者（≥70岁）辅化中的价值仍存在争议，NSABP C-07和MOSAIC亚组分析中均显示≥70岁老年人中奥沙利铂并不能在5-FU基础上增加生存［42-43］；而一项汇总了四个随机试验个体数据的荟萃研究表明奥沙利铂联合方案可使≥70岁老年人的DFS获益（HR 0.77），但获益明显少于＜70岁患者（HR 0.68）［44］。因此NCCN和ESMO指南并不推荐≥70岁患者常规接受含奥沙利铂的化疗。笔者认为老年人可不同程度地从5-FU或含奥沙利铂辅助化疗中获益，临床抉择不能只考量年龄，应结合患者的分期（尤其IIIB-C期）、体能状况和潜在治疗耐受力斟酌治疗的可持续性而给予不同治疗强度方案。

此外老年患者使用氟尿嘧啶类药物的心脏风险需要特别关注。氟尿嘧啶或卡培他滨的主要心脏毒性表现为冠脉痉挛和缺血，严重者可发生心梗，国外报道的整体心脏毒性发生率约1.6%～12.5%［45］，国内陈功教授牵头的前瞻性调查研究则显示国人的心脏毒性可高达30%［46］，其发生与高剂量和持续输注相关。与其他化疗药物累积性心脏毒性不同，氟尿嘧啶类冠脉毒性通常发生用药早期即第1～2周期［47］。目前尚无证据证明预防性抗血小板聚集等治疗的价值。因此对于有基础心脏或冠脉疾病的患者，医生应在基础疾病的积极处理基础上告知患者相关风险和加强早期监测，避免严重心脏毒性发生。

四、结肠癌术后早期复发及微小残留病灶的监控

液体活检技术如循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）在肿瘤的精准诊断和治疗方面运用越来越广泛，具有无创、可重复、与组织检测高符合率等特点，可用于体现肿瘤异质性、肿瘤负荷和进行动态监测，现在也被开始尝试用于评估肠癌术后肿瘤复发风险和监测微小肿瘤残留（mininal residual disease，MRD），以期协助辅助治疗决策。已有研究表明肠癌术后ctDNA阳性与肠癌预后不良和高复发率密切相关。Tie等［48］采用大规模平行测序检测方法在230例Ⅱ期肠癌术后患者中检出7.9% ctDNA阳性，其中79%患者出现早期复发，而ctDNA阴性者中仅9.8%复发，在接受辅助化疗患者如化疗结束仍ctDNA阳性预后最差［48］。Tarazona N等则采用二代测序法（nextgeneration sequnence，NGS），基于原发灶基因变异类型的术后ctDNA阳性或化疗后持续ctDNA阳性患者，复发风险较阴性者增加高达10倍（HR 17.56和10.02），动态监测中出现ctDNA阳性则提示早期复发，较影像学复发时间中位提前11.5个月［49］。此结论在前瞻性随机研究中也得到证实，2019 ESMO会议上报道了IDEA法国子研究中ctDNA对辅助化疗疗程的预后和预测价值，该研究基于WIFI和NPY基因甲基化的ctDNA检测发现术后化疗前ctDNA阳性率可达13.65%，阳性组与阴性组2年DFS相差18%（64.12% vs.82.39%），即使在临床低危组，ctDNA阳性接受3个月的患者预后仍更差［50］。因此可以预见，ctDNA的动态监测在不久的将来会成为帮助临床医生筛选出肠癌术后高复发风险人群的工具，甚至包括I期或低危Ⅱ期患者，并指导高危人群辅助治疗方案的强度和时长，但目前ctDNA检测的基因或变异类型、检测谱大小、检测技术和分析等方面仍存在较多问题，且需扩大样本在前瞻性研究中进一步证实其价值。

综上，目前在结肠癌围手术期个体化治疗中还有很多亟待解决的临床问题，比如中国人群围手术期模式的探索，结肠癌分子分型或ctDNA的预后及预测价值，多维度评估肠癌术后复发风险，特殊人群比如遗传性大肠癌的辅助治疗选择等。总之，因病施治，不同疾病特征患者精准给予最佳治疗选择，避免过度治疗，提高治愈率是临床医生一直不懈追求的目标。