主观认知下降的相关干预及治疗

2019-01-03吴明豪于恩彦

浙江临床医学 2019年4期

吴明豪于恩彦

作者单位：233030 蚌埠医学院研究生院（吴明豪）

310022 浙江省肿瘤医院（于恩彦）

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是痴呆症最常见的原因，起病缓慢，是以记忆下降为主的认知功能障碍，呈进行性加重，目前仍无法逆转。根据2015年世界阿尔茨海默病报告［1］显示，全球有4680万人患有AD，预计到2030年，这一数字将增加至7470万，到2050年将增加至1.315亿。2015年估计AD治疗总成本为8180亿美元，预计到2018年将上升至1万亿美元，这将会带来极大的经济负担。世界卫生组织已将AD的经济和社会影响视为公共卫生优先事项［2］。AD早期干预来减少或改善认知功能下降，也已经是一个引人注目的公共卫生问题。但是到目前为止，对于AD的治疗仍缺乏有效疗法，提示在AD的更早阶段进行预防及干预，可能会对延缓AD进展起到至关重要的作用。

1 AD的治疗现况

目前治疗AD的药物主要针对胆碱能和谷氨能的神经传递，包括胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，对AD的认知症状有一定的改善作用，但是难以阻止疾病的进展。目前的实验室工作及临床实验表明，即使在轻度认知功能障碍（Mild cognitive impairment，MCI）阶段和AD早期阶段进行干预和治疗，预后仍然不理想。很多新药物也在进行试验，然而都只是在MCI阶段和AD早期阶段进行的试验，3期临床试验阶段的疗效不太乐观，一些关于疾病修饰疗法的研究也屡遭失败。说明AD的早期干预及治疗可能需要在MCI阶段之前进行。大量的研究和临床工作都在寻找AD的疾病修饰疗法，以延缓进展成痴呆的速度。但迄今为止，仍无任何已知的干预措施能够治愈AD，在延缓AD的进展方面也少有突破。AD的治疗策略也逐渐从专注于痴呆人群的治疗向AD临床前阶段人群的早期发现转变，其目的是在明显的临床症状出现之前进行预防及干预。

2 SCD的定义

很多个体在客观认知下降之前，记忆或者其他认知领域有了自我感知的下降。1982年Reisberg等［3］提出相关概念之后，Jessen等［4］于2014年提出了主观认知下降（subjective cognitive decline，SCD）的诊断框架，将SCD定义为患者自身感知到认知水平较前下降，但是客观检查并没有达到MCI或痴呆的程度，并且这种认知下降是持续性的，与急性事件无关，并且不是由焦虑抑郁等负性情绪引起或其他精神神经疾病，如代谢性疾病、感染、药物滥用、中毒以及系统性疾病等导致。同时也指出，叠加以下条件的SCD为AD临床前期SCD 的可能性大：（1）以记忆下降为主要表现，而不是其他认知领域损害；（2）疾病时间≤5年；（3）起病年龄≥60岁；（4）总是担心认知下降；（5）感觉自己的认知比同年龄的人差；（6）认知下降得到知情者证实；（7）有载脂蛋白Eε4（APOEε4）基因型；（8）有AD生物标志物依据。

3 SCD干预的重要性

记忆的主观下降在老年人群中很普遍，是一种非特定的症状。其与许多情况有关，如正常的老化、人格特征、精神疾病、神经和内科疾病、药物滥用和药物治疗［4］。SCD是一种主观感受，其也容易受到情感、个性、健康问题的影响。目前SCD被广泛认为与情感状态相关，特别是焦虑、抑郁之间存在较为复杂的关系。通过系统综述发现［5］，横断面研究结果一致认为，SCD与情感症状之间存在正相关。但是纵向研究的结果不完全相同，但也表明了SCD与抑郁之间可能存在的相互影响。SCD与焦虑之间的关系似乎是由对功能丧失的担忧所驱动的。在与专业人员咨询后，SCD个体的焦虑会被削弱或消除。虽然该部分SCD人群存在焦虑、抑郁、人格等问题，然而，这些研究对象并不一定符合精神疾病的诊断标准。对于这些在情感、个性和健康问题的影响下出现SCD的个体，干预可以改善心理功能和整体生活质量。

在SCD人群中有相当部分人在后来的随访中被发现患有MCI、AD或其他类型的认知障碍。横断面研究显示在SCD的人群中有AD相关的生物标志物证据，会增加AD临床前期的患病率［6］。纵向随访研究也发现，SCD会增加未来的认知功能下降以及转化成MCI和AD痴呆的风险［7］。系统综述结果表明，在老年人群中，主观认知下降的老年人转化成痴呆或轻度认知功能障碍的风险为1.5～3倍［8］。荟萃分析结果也表明，有主观记忆下降但无客观认知损害的老年人，患痴呆症的几率是没有主观认知下降的老年人的两倍［9］。神经影像学、神经病理学和生物化学研究证据显示，AD在临床痴呆症状出现前几年，甚至几十年其病理生理过程即已开始［14］。另一方面，一些主观认知下降的个体在标准化的认知测试中未出现相应认知受损表现，也可能与认知功能的代偿有关。对于部分老年人，SCD可能代表了一个AD的临床前阶段。因此，SCD人群是AD的重要干预目标。

4 SCD的药物治疗

银杏叶提取物目前被广泛应用于与年龄相关疾病的研究和临床试验，也包括各种退行性疾病，如AD、血管性痴呆等。在AD患者中，银杏叶提取物的服用证明是安全且可耐受的，但是其疗效的证据有限。Canevelli等［11］发现，AD患者联合服用12个月银杏叶提取物和AChEIs后，MMSE评分出现了小幅度且显著的改善，但是ADAS-Cog分数并无显著变化。在SCD人群中的随机对照研究发现，通过为期2个月的银杏叶提取物240mg/d治疗的SCD个体，处理任务的反应速度和正确率提高，研究表明了银杏叶可以改善SCD个体的认知灵活性。

药物干预主要针对有客观认知下降的人群，在SCD人群中的药物研究目前较少，数据有限，长期疗效目前未知，药物在使用时也会带来一定的副作用，因此，药物在这类人群中的使用受到较大的限制。并且考虑到SCD的病因及异质性，临床试验可能包括非AD临床前期的个体，服用治疗AD的药物，其疗效是不确定的。

5 SCD的非药物干预

越来越多的非药物干预逐渐用于改善或者维持老年人的认知问题，包括认知、社会和社会活动等因素，从而提高老年人的生活质量。SCD个体也保持相对完整的认知功能，且具有更高的认知储备，并且与药物干预相比，非药物干预无明显的副作用，且具有更高的成本效益，可能也是SCD干预的一个可行选择。目前用于SCD个体的非药物干预多种多样，包括认知干预、社会心理干预、运动等。Clare等从非药理学的角度将认知干预划分为认知刺激、认知康复和认知训练。认知康复目前应用于认知障碍的老年人，在SCD人群中未有相关研究报道。另外两种干预措施已应用于SCD的老年人，主要以认知训练为主。

5.1 认知刺激认知刺激，是一种个体化的非特异性的干预方式，参与者可以通过群体活动来训练他们的社会功能和认知功能，包括小组讨论、有组织的休闲活动以及一些与过去的经历和记忆有关的针对性的治疗性谈话。Clare等［12］将认知刺激定义为参与一系列的活动和讨论（通常是在一个小组中），目的是提高社会功能和认知功能。

最新的一篇系统综述［13］，回顾了15项关于轻中度AD患者的认知刺激干预的随机对照研究，结果表明接受认知刺激干预与接受常规护理的轻中度AD患者相比，其认知能力和生活质量均有显著提高。在MCI人群的小样本队列研究也显示［14］，认知刺激在提高MCI的联想记忆能力方面比在正常老年人中更突出。单独用于SCD的认知刺激研究较少，Tsai等［15］基于社区SCD个体进行的认知刺激及认知训练影响的评估研究发现，SCD个体在接受认知刺激及认知训练后，总体认知功能得到改善，并且进行认知训练的SCD个体语言记忆测试得到改善。并且这些改善在6个月后仍然存在。

5.2 认知训练认知训练的目的是改善或维持个体的认知功能，以达到降低认知下降的风险，主要针对单个个体或者可以在小群体中实施，可以通过纸笔或者在电脑上进行操作。包括记忆、执行功能、加工速度等方面的标准化任务的指导性练习。根据每个人的认知能力水平进行调整认知训练的难度，从而达到最佳效果。

在健康老年人中进行的大样本认知训练干预的随机对照研究，发现记忆训练、推理训练及处理速度的训练干预都可以提高认知功能，延缓认知下降，改善日常生活功能，并且具有持久性。同样，SCD个体也保持相对完整的认知功能，且具有较高的认知储备。在SCD人群中的认知训练干预同样有一定疗效［16-17］。

5.3 心理治疗心理治疗对SCD的认知和行为干预也有一定的效益。Smart等［18］的小样本的随机对照研究发现，为期8周的正念训练不仅可以改善SCD个体的心理功能，即减少认知方面的抱怨，提高记忆自我效能，也可以改善注意力，尤其是即刻注意力，而且能够增加大脑神经元的可塑性。

5.4 运动研究发现，运动可以影响心血管系统，也可以直接增加神经的可塑性，被认为具有神经保护作用［19］。大量的关于运动对于衰老和痴呆认知活动的影响的系统综述和荟萃分析，也表明运动可以改善认知，并且可以降低痴呆的风险［20］。日本一项为期17年的前瞻性队列研究［21］，发现在社区普通人群中无痴呆的老年人，每周在闲暇时间里进行一次或多次运动可以降低AD的长期风险。Lautenschlager等［22］发现，SCD的成年人中，为期6个月的身体活动项目在18个月的随访期间对认知能力的提高有显著的改善。德国一项大型对照研究［23］，纳入了2526例受试者的大型对照研究，发现较少的运动和SCD早期阶段的AD风险增加有关，而SCD后期阶段和MCI阶段的进展为AD的风险无明显差异。说明在SCD早期阶段，运动具有最高的保护潜力。

5.5 综合性干预研究发现［24］，大约35%的AD与9个可控的风险因素作用有关，包括少年期低教育、中年高血压、中年肥胖、听力损失、老年抑郁、糖尿病、缺乏身体活动、吸烟和社会隔离。Baumgart等［25］总结了阿尔茨海默病协会对认知功能下降和痴呆的可改变危险因素的证据状况，该协会认为，从以人群为基础的角度来看，有强有力的证据表明，定期的体育活动和心血管风险因素（糖尿病、肥胖、吸烟和高血压）的管理可以降低认知能力下降的风险，并可能降低患AD的风险。另有强有力的证据表明，健康的饮食和终生学习/认知训练也可以降低认知能力下降的风险。Barnes等［26］通过不同的认知训练及运动类型的联合干预研究发现，在不活跃的SCD人群中，12周的认知和运动的联合干预对总体认知功能有显著的影响，研究并未发现不同的认知训练内容及运动的类型之间的联合对于认知功能改善的差异性，这些发现可能反映了实践的影响，也可能表明在这类SCD人群中，认知活动的频率比活动类型更重要。Wilson等［27］进行的基于健康老年人的前瞻性研究也发现，在平均4.5年的随访中，参与认知活动的频率与进展成AD的风险有关，高频率的认识活动可以显著降低进展成AD的风险。Small等［28］研究发现短期的健康生活方式，结合认知训练和身体锻炼、减压和健康饮食，对SCD个体的认知功能和大脑新陈代谢有显著影响。这样的综合干预可能会对SCD人群带来更大的获益。