阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与醒后卒中之间关系的研究进展

傅翔，李洁，刘昱璐，吴嘉靖，刘春风，2

醒后卒中（wake-up stroke，WUS）指患者入睡时尚无卒中症状，而在醒后由患者本人或目击者觉察到新发卒中症状的一类急性缺血性卒中。WUS在临床实践中相当常见，大型流行病学研究结果显示，WUS约占所有新发缺血性卒中的20%[1]。对于急性卒中事件而言，时间就是大脑，指南推荐发病4.5 h以内的缺血性卒中患者经过适应证、禁忌证的严格筛选后应尽快给予静脉rt-PA溶栓治疗[2]。然而，WUS患者由于无法获得确切发病时间，通常被排除在溶栓治疗的适用人群之外。目前，多数研究认为WUS的血管危险因素与非醒后卒中相似，然而也有研究显示外周血纤维蛋白原水平和血小板聚集活性增高、卵圆孔未闭、心房颤动是WUS的危险因素[3-5]。近几年来，一些学者还发现了OSAHS与WUS的发生有关[6-11]。OSAHS是由于患者睡眠期间上气道狭窄或阻塞引起呼吸暂停或低通气反复发作，因而患者出现夜间打鼾、频繁觉醒、白天过度嗜睡等症状的一种综合征，它以AHI≥5次/小时为主要诊断依据[12]。由于越来越多的证据表明OSAHS也是WUS的重要危险因素之一，本文就目前关于OSAHS与WUS关系的研究进展进行综述。

1 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与缺血性卒中的关系

鉴于OSAHS与缺血性卒中具有许多共同的危险因素，包括高血压、糖尿病和心脏病等，自20世纪80年代起便有学者对OSAHS与缺血性卒中的关系进行研究[13]。1985年，Satyanarayana K.Tikare等[14]对一例既往有严重打鼾、嗜睡症状的急性缺血性卒中男性患者进行了PSG监测，发现该男性的AHI高达78次/小时且最低血氧饱和度为70%。随后有许多针对OSAHS与缺血性卒中关系的病例对照研究，多数研究表明OSAHS与缺血性卒中之间存在显著的相关性。还有研究者开展了对OSAHS与缺血性卒中的因果关系的探索。Vahid Mohsenin等[15]对10例既往有过卒中病史但无明显打鼾、嗜睡及肥胖的患者进行研究，发现缺血性卒中组和对照组的AHI分别是52次/小时和3次/小时，这提示了缺血性卒中可能会造成OSAHS。并且动物实验也证实缺血性卒中可以诱发OSAHS出现[16]。21世纪以来，许多大型人群队列研究证明了OSAHS是缺血性卒中的独立危险因素。2005年的一项观察性队列研究中，研究者对AHI≥5次/小时的697例OSAHS患者与AHI＜5次/小时的对照组进行了长达6年的随访，最终两组发生缺血性卒中、TIA或全因死亡的复合终点事件风险存在显著差异，睡眠呼吸暂停严重程度的增加会引起缺血性卒中、TIA或全因死亡率的增高[17]。根据目前已有的研究结果，OSAHS与缺血性卒中的关系可以概括为：第一，OSAHS与缺血性卒中具有一些共同的危险因素；第二，一些患者急性缺血性卒中事件可以导致OSAHS的发生；第三，OSAHS是缺血性卒中事件发生的独立危险因素；第四，OSAHS不利于缺血性卒中患者神经功能的恢复，加重缺血性卒中患者的不良预后。此外，关于阻塞性呼吸暂停诱发缺血性卒中潜在机制的研究主要涉及直接作用机制和间接作用机制，直接作用机制主要是指OSAHS存在夜间反复呼吸暂停、间歇性缺氧/复氧、反复觉醒和胸腔负压增加，这些有可能引起交感神经活性增加、夜间血压波动及脑血流动力学改变等；间接作用机制主要是指OSAHS患者容易合并高血压、糖尿病及心律失常（心房颤动）等疾病，然而目前具体作用机制尚未完全阐明。

2 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与醒后卒中的关系

在大量研究探索OSAHS与缺血性卒中的关系过程中，还有队列研究发现对OSAHS的干预能够显著降低缺血性卒中及全因死亡的风险[18]。WUS是在睡眠当中发病，有学者推测WUS与OSAHS存在更为密切的关系，对OSAHS进行干预或许可以降低WUS的发生风险从而使患者获益，于是有人开展了对OSAHS与WUS之间关系的研究。H Palomäki等[19]于20世纪80年代末第一次报道打鼾是睡眠相关性缺血性卒中（特指夜间睡眠时发生及醒后30 min以内出现的卒中）的危险因素。由于打鼾并不能准确反映患者的OSAHS严重程度，M.A.Martínez García等[20]于2004年开展了一项病例对照研究，对72 h内发生缺血性卒中的患者进行了PSG监测，结果显示OSAHS与夜间睡眠时及醒后1 h内发生的缺血性卒中具有显著相关性。Claudio L.Bassetti等[21]于同时期又发现了AHI是夜间缺血性卒中（特指21∶00至次日6∶00）的独立预测因子。虽然文献中夜间缺血性卒中或睡眠相关性缺血性卒中与WUS并不完全等同，但却强烈提示了OSAHS与WUS的关系。2012年，中国台湾学者Sun-Wung Hsieh等[6]进行了一项共纳入71例卒中患者的横断面研究，发现WUS患者与非醒后卒中患者相比，OSAHS严重程度更高和最低血氧饱和度更低，而逻辑回归分析则提示重度OSAHS患者发生WUS的风险是不存在重度OSAHS患者的6倍。2016年，Pavel Šiarnik等[9]在164例轻中度急性缺血性卒中患者中再次观察到WUS患者比非醒后卒中患者具有更高的AHI，并且中重度OSAHS（AHI＞15次/小时）的比例在WUS组显著增高。然而同年的另一项研究则指出，WUS组与非醒后卒中组的AHI和缺氧严重程度无显著差异[7]。Brian B.Koo等[7]对样本总体进行性别分层分析后发现，WUS在男性中更常见且WUS男性存在重度OSAHS的比例比非醒后卒中男性更高，而在女性中则无此现象。2018年，Zijian Xiao等[22]回顾了目前关于WUS与OSAHS相关性的5篇文献并最终纳入591例患者进行荟萃分析，最终发现WUS患者相比非醒后卒中患者具有更高的AHI和氧减指数且WUS患者中发生重度OSAHS的比例更高。但是以上研究所选择的研究对象均是已经发生卒中事件的WUS患者，因此并不能证明OSAHS和WUS存在因果关系，于是在2018年来自韩国的一项研究通过柏林问卷筛查卒中发生前是否存在OSAHS以此观察OSAHS与WUS的关系，结果发现WUS既往存在睡眠呼吸暂停的比例更高且是WUS的独立危险因素[11]。但是这项研究的不足之处在于仅使用量表筛查而缺乏PSG监测，客观性较差。由此可见，多数病例对照研究及最新的荟萃分析均表明OSAHS与WUS存在明显相关性，提示包括神经科在内的临床工作者应重视对缺血性卒中患者OSAHS的筛查并对存在OSAHS的缺血性卒中患者及时给予干预措施。但是，迄今为止还没有关于WUS与OSAHS关系的队列研究报道，OSAHS与WUS的因果关系目前尚不明确。

3 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征引起醒后卒中的可能机制

由于相关队列研究的缺乏，尚无法得出OSAHS会导致WUS发生的明确结论，目前更多的是对一些由OSAHS引起的可能参与WUS发病的病理生理学方面的探讨，在OSAHS中，任何一种激活神经、血管、血流动力学、代谢、炎症和血栓形成方面的机制都可能导致心脑血管疾病及死亡风险升高，但是OSAHS与缺血性卒中之间可能的病理生理学过程至今尚未明确阐明[23]。本文重点就以下3方面进行了探讨。

3.1 OSAHS引起凝血系统改变 K Chin等[24]发现OSAHS患者醒后清晨（8∶30）的血浆纤维蛋白原浓度及血液黏稠度（由红细胞压积和总血浆蛋白浓度所代表）比前一天下午（15∶30）显著增高，而经过CPAP治疗后，这种清晨的凝血改变现象消失。G Bokinsky等[25]则利用流式细胞仪对OSAHS患者睡眠期间的自发血小板聚集和活化能力进行检测，发现OSAHS患者相比于正常对照组在睡眠时血小板聚集和活化明显增强，同样的是该现象也能够通过CPAP治疗消除。目前尚缺乏OSAHS引起的凝血系统改变参与WUS的病理生理过程的有力证据。

3.2 OSAHS引起血流动力学的改变 有研究发现OSAHS患者在频繁的呼吸暂停后会出现大脑中动脉血流减少和血管反应性下降等血流动力学改变[26-27]。Oguzhan Oz等[23]通过TCD发现严重OSAHS患者组相比健康对照组双侧大脑中动脉的平均血流速度和屏气指数（breath holding index，BHI）显著降低，提示OSAHS患者的颅内血管对高碳酸血症的舒缩反应性受损。还有学者通过脉搏传导时间（pulse transport time，PTT）评估缺血性卒中患者睡眠中的血压波动情况，结果发现WUS患者较非醒后卒中患者夜间PTT下降值趋向于更多，一定程度上反映了WUS患者夜间血压的波动[6]。因此，不难推测OSAHS引起血流动力学的改变或许参与了WUS的发病过程。

3.3 OSAHS引起血管病变 一些研究认为OSAHS与脂代谢异常、糖耐量受损、胰岛素抵抗等代谢改变有关，从而加剧动脉粥样硬化改变[28-29]。OSAHS患者的间歇缺氧会促进氧自由基生成，破坏血管内皮细胞并诱导血管平滑肌细胞增殖导致动脉粥样硬化[30-31]。此外，间歇缺氧与血脂异常协同作用会产生氧化低密度脂蛋白，它不仅具有强大的促炎作用，还会损伤血管内皮细胞，启动动脉粥样硬化病变过程[32-33]。已有学者发现WUS患者与非醒后卒中患者相比TG水平显著增高，且在回归模型中，TG水平与WUS仍显著相关[9]。然而，OSAHS促进血管病变是否参与WUS的发生还需进一步研究证据支持。

4 目前研究存在的问题

关于OSAHS与WUS关系的研究尚存在很多问题。第一，目前对缺血性卒中前OSAHS严重程度的精准评估存在困难。由于患者入组时已发生卒中事件，目前多数研究从PSG获取的睡眠呼吸相关数据很可能受到卒中发病与进行睡眠评估的时间间隔及卒中严重程度的影响。第二，目前一些关于WUS与OSAHS的研究可能出于可行性考虑采取了便携设备，而并非通过PSG监测对患者的睡眠呼吸情况进行评估，这不仅在诊断OSAHS的敏感度和特异度方面缺乏大数据支持，而且由于缺乏脑电图数据导致无法进行睡眠分期。这使得研究者探讨不同睡眠分期的呼吸参数及睡眠微觉醒等因素对WUS的影响研究时受到限制。第三，普遍存在选择偏倚。目前大多研究入组的是NIHSS评分低于15分的患者。因为缺乏重度卒中患者入组，因此得出的研究结论只能应用于症状轻微的卒中人群。

总之，多数研究认为OSAHS与WUS存在显著的相关性。但是，OSAHS与WUS关系的研究尚处于初期阶段，目前还没有相关的前瞻性研究，对OSAHS的干预是否能够降低WUS发生率也有待进一步试验验证。OSAHS引起WUS的机制不明，可能包括凝血系统的改变、血流动力学的改变、血管病变及自主神经功能的改变和血栓形成等，这值得越来越多的学者在未来的研究中进行更深入的探索。

【点睛】本文对OSAHS与WUS的关系及可能的病理生理机制作了重点阐述，并指出目前研究中存在的主要问题，为未来学者在探讨OSAHS与WUS关系方面的研究提供参考。