卒中患者中常被忽视的睡眠障碍

刘春风，李洁

作者单位

1215004 苏州苏州大学附属第二医院神经内科

2苏州市神经疾病临床中心

卒中患者的睡眠障碍呈现多样性，包括睡眠呼吸障碍、失眠、睡眠时间过长/过短、睡眠中周期性肢体运动（periodic limb movements during sleep，PLMS）、快动眼睡眠期行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）和昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍等。并且已有研究证实了睡眠障碍与脑血管病的发生、发展及预后之间存在着错综复杂的关系，互为影响。近几年，脑血管病患者的睡眠障碍问题受到了神经科诸多学者的关注，但是目前关于脑血管病患者的睡眠障碍防治仍然未得到足够重视，原因有多方面，包括临床医师、患者及患者家属的认知不足、当前的治疗手段疗效不确定及社会经济因素等。本文就脑血管病患者中的睡眠障碍问题探讨了当前的临床现状及研究进展，以期为神经科医师提供一些启示。

1 睡眠呼吸障碍与卒中

1.1 阻塞性睡眠呼吸障碍增加卒中风险的机制睡眠呼吸障碍是卒中患者最常见的睡眠障碍疾病，对此方面的研究也最为深入。大量的队列研究已经证实睡眠呼吸障碍，尤其是OSA与卒中之间存在密不可分的关系[1-2]。多个大型临床研究显示OSA是卒中的独立危险因素，且卒中风险随着AHI的增加而增加。目前认为，OSA引起卒中发生的机制包括直接机制和间接机制。直接机制主要是指OSA存在夜间反复呼吸暂停、间歇性缺氧/复氧、反复觉醒和胸腔负压增加，而这些有可能引起交感神经活性增加、夜间血压波动及脑血流动力学改变等。而间接机制主要是指OSA患者容易合并高血压、糖尿病及心律失常（尤其是心房颤动）等。笔者团队近几年的研究也发现OSA患者中存在多种代谢异常，其中包括血尿酸、血脂、血清胱抑素C及肝酶代谢异常等[3-4]。

当前神经科医师对卒中患者合并OSA的认识尚存在不足，考虑可能与卒中患者OSA的临床表现不突出有关，如卒中合并OSA的患者日间嗜睡和肥胖不明显、夜间窒息感和主观睡眠问题不突出等。临床上经常发现脑梗死合并OSA的患者缺氧并不明显，考虑与肥胖不明显有关。因此，卒中后的OSA问题经常被医师及患者所忽视。

1.2 阻塞性睡眠呼吸暂停对卒中后神经功能及认知功能的影响 许多研究均表明OSA不利于卒中患者的神经功能恢复，延长住院时间，增加卒中复发率及病死率，笔者团队既往的研究也发现合并OSA的急性脑梗死患者3个月后的神经功能恢复较差[5]。但是，OSA对卒中患者认知功能是否存在影响关注较少。2017年J.Slonkova等[6]观察急性卒中患者在发病不同阶段的OSA与认知障碍情况，结果发现合并OSA的卒中患者相比无OSA的卒中患者语言流畅性和记忆功能更差，并且急性卒中后OSA和认知功能损伤存在较高的发生率，OSA与认知损害同时存在且同步改善。笔者团队关于PSCI的研究也发现，PSCI患者OSA的发生率较高（80%），合并OSA的急性脑梗死患者更加容易出现执行功能和视空间功能受损[7]。

1.3 卒中患者阻塞性睡眠呼吸暂停的治疗 对卒中患者OSA的干预，CPAP是目前首选的治疗方法，但是CPAP治疗卒中患者OSA的有效性还缺乏大规模临床研究证实。现在大部分研究均发现CPAP治疗并不能减少卒中、心血管事件及死亡风险。2018年，一项荟萃分析评价了合并OSA的卒中/TIA患者CPAP治疗的有效性，结果发现：CPAP治疗能显著降低主要心血管事件和卒中风险，并且亚组分析显示CPAP治疗＞4小时/晚可以降低主要心血管事件和卒中风险达57%；但CPAP治疗对心肌梗死、全因死亡、心房颤动及心力衰竭风险无明显获益；同时，CPAP治疗对情绪有改善作用，且能减少日间嗜睡[8]。但是，CPAP在卒中患者中依从性较差，导致依从性差的原因考虑包括卒中后引起的认知损伤、肢体活动障碍、卒中后抑郁等。目前认为CPAP疗效差的原因还与OSA病理生理特点复杂有关，除了解剖上存在的上气道狭窄或塌陷外，过度敏感的通气控制系统、低觉醒阈值和睡眠时上气道咽部扩张肌的反应性不足这些非解剖因素也参与了OSA的发生。这些非解剖因素在非肥胖的OSA卒中患者中也占有更为重要的地位，因此卒中后OSA的治疗需要综合治疗，仅针对上气道狭窄或塌陷的CPAP治疗存在不全面性。近来也有研究者针对脑梗死合并OSA的患者进行颏舌肌康复锻炼以达到改善OSA的作用。

总之，在脑血管病的防治中，对于患者是否存在OSA及其严重程度的评估仍然是必要的，并且采取针对解剖因素和非解剖因素的综合治疗效果可能更佳，包括CPAP及吸氧、颏舌肌锻炼等。

2 睡眠时间与卒中

2.1 睡眠时间与卒中发生的关系 睡眠时间与卒中发生的关系呈现“U”形，提示睡眠时间过长（＞8 h）或过短（＜6 h）均可以导致卒中的风险增加，相对而言睡眠时间过长更易增加卒中发生的风险[9]。一项将性别进行分层的研究发现，睡眠时间＜5 h的女性卒中的患病率增加，睡眠时间＞9 h的男性卒中的患病率增加[10]。失眠不仅表现为睡眠时间缩短，还表现为入睡困难、易醒及睡眠不连续影响日间功能等，约38%的患者在卒中发病前有失眠症状，慢性失眠最能增加卒中的风险[11]。

2.2 睡眠时间对卒中预后的影响 睡眠时间的长短除影响卒中的发生外，还影响卒中患者的预后。在我国，一项针对中老年死亡率与睡眠持续时间相关性的流行病学研究表明，睡眠持续时间对总死亡率（其中包含卒中）的影响呈“J”形，提示睡眠时间过长更易导致死亡率增加[12]。急性卒中合并失眠的患者相比无失眠患者神经功能缺损更严重，1年内卒中的再发风险及6年的死亡风险均增高[13]。笔者团队的研究也发现在脑梗死急性期睡眠时间缩短与患者认知功能下降有关。

3 睡眠中周期性肢体运动和卒中

PLMS指在夜间睡眠过程中出现周期性、重复、高度刻板的肢体运动。PLMS在一般人群中的发病率为4.3%～9.3%，在卒中后患者不宁腿综合征（restless leg syndrome，RLS）的患病率大约15%，高于一般人群[14]。PLMS通过引起夜间心率和（或）血压波动、皮层频繁微觉醒、心房颤动、血压升高而成为卒中的危险因素[15]。一些研究认为RLS是包括卒中在内的心脑血管疾病的危险因素，尤其在合并肾脏疾病患者中，RLS显著增加心脑血管疾病风险[16]。PLMS还可以增加脑梗死患者脑白质病变的发生[17]。与RLS严重程度相比较，RLS病程越长脑小血管病临床症状表现越严重[18]。笔者团队一项尚未发表的资料发现，在卒中患者急性期RLS的患病率较高。

4 其他睡眠障碍与卒中

RBD是因为REM期肌肉迟缓状态消失，而表现出与梦境内容相关的梦语和（或）肢体动作的疾病。有学者认为RBD是某些神经变性疾病的前驱表现，在脑血管病患者中较常见，达到11%，脑干梗死患者更常见，这可能与RBD的发生机制有关[19]。

卒中患者中存在褪黑素分泌幅度降低和皮质醇分泌时相前移，均说明卒中患者某些生理功能存在昼夜节律紊乱，同时可加重卒中患者的不良转归。因此，有学者尝试通过光照疗法纠正卒中患者的睡眠-觉醒昼夜节律障碍，以期达到改善患者预后的目的。

卒中后的睡眠障碍更为常见，除了自身疾病因素外，医源性睡眠障碍也不容忽视。环境噪音、夜间检查、长时间卧床及病房内光照不规律等都是导致患者睡眠障碍的重要因素，有必要通过环境干预、避免或减少影响睡眠的医护操作、避免持续灯光照射来为患者建立一个适合睡眠的环境。

综上所述，睡眠障碍与脑血管病关系密切，虽然针对两者之间关系的研究众多，其中不乏多中心大型队列研究，但是针对卒中患者睡眠障碍的治疗还在初期研究阶段，在指南中的推荐级别也不高。并且在临床实践工作中因为各种因素而导致对卒中后睡眠障碍的问题没有得到充分重视，甚至不经意间加重了卒中后睡眠障碍的发生。大脑内存在控制睡眠的神经中枢及神经纤维通路，卒中导致局灶性的脑组织损害，有可能损伤与睡眠相关的中枢和（或）神经通路，因此卒中患者与一般人群的睡眠障碍存在不同之处，针对卒中后睡眠障碍的治疗还需要针对性的深入研究。其中OSA作为与卒中关系最密切的一类睡眠障碍，除了近几年主要针对解剖因素的治疗，采取针对OSA非解剖因素的治疗有可能成为今后治疗睡眠呼吸紊乱的新方向。