高血糖与衰老相关性研究进展

刘星 张璐璐 雷波 马浩

随着我国经济高速发展，生活水平提高，我国糖尿病(DM)患病率日趋增高，由于调查的方法和诊断标准不一致，实际患病率是被低估的[1]。高血糖状态是由于胰腺β细胞功能退化，胰岛素受体数量减少、失敏，胰岛素绝对或相对不足，导致机体血糖高于正常值。持续的高血糖刺激会逐步破坏细胞内环境的稳态，引发氧化应激、炎症反应及能量代谢紊乱等一系列病理性反应，加速细胞、组织、器官的衰老及功能衰竭，影响机体健康。衰老是一种随年龄增长而出现的自然生理现象，其特征在于生理完整性的逐渐丧失，导致细胞、器官功能损伤[2]。近年来，在DM动物模型及临床运用的研究过程中，发现高血糖与衰老之间存在密切联系。研究高血糖对机体衰老的影响，发现高血糖与衰老这两种机体状态的内在关联，对阐明衰老机制以及开发新的抗衰老疗法具有重要的现实意义。

1 高血糖与细胞衰老的相关学说

细胞衰老是指细胞在一种或多种因素的作用下，发生不可逆的生长停滞状态[3]。研究表明去除衰老细胞可以预防、延迟组织功能退化，延缓机体衰老[4]。这表明细胞衰老是机体衰老的基础。目前医药学界公认的关于高血糖与细胞衰老的相关学说主要有以下4种：己糖胺通路学说、多元醇通路学说、糖基化终末产物学说及蛋白激酶C通路学说[5-6]。这表明高血糖和细胞衰老可能互为因果，高血糖状态的微环境加速细胞衰老的进程；细胞衰老也会导致机体功能紊乱、DM及其并发症的发生。

2 高血糖对衰老相关神经系统疾病的影响

阿尔茨海默症(AD)又称老年性痴呆，特征性病理改变为β淀粉样蛋白(Amyloid β-protein，Aβ)沉积形成的老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结[7]。传统的观点认为AD主要与增龄所致的大脑衰老有关，各类神经细胞和组织功能减退，Aβ降解减慢沉积，引出进行性记忆、认知功能障碍等多种神经精神症状。研究发现Aβ可由多种细胞产生，主要经胰岛素降解酶(insulin degrading enzyme，IDE)降解[8]，在2型糖尿病(T2DM)模型的大脑中枢神经系统和胰腺中均能观察到IR现象和较高的Aβ水平[9]。AD组小鼠脑内的Aβ含量高于T2DM组小鼠，明显高于对照组，而对照组小鼠脑内IDE表达明显高于T2MD模型组和AD模型组[10]。多项研究发现T2DM患者体内8-羟基脱氧鸟苷和丙二醛(MDA)的含量高于正常人，超氧化物歧化酶(SOD)低于正常人，表明T2MD患者体内氧化应激水平是升高的[11-13]。有学者发现神经元细胞形成纤维缠结后仍可存活数年，猜想过度磷酸化的tau蛋白集聚成双螺旋细丝可能是神经元对氧化应激的代偿反应[14]，与AD的特征性病理改变一致。因此有学者认为DM和AD可能有相似的病理改变[15]，认为AD是“第3 型糖尿病”[16]。众多研究表明T2DM患病率随年龄增加而升高明显，大量临床病例也显示，DM合并AD的人数正逐年增多，T2DM患者与非T2DM者相比，T2DM老年患者发生AD的风险增加了约60%[17]，认知下降的速度加快了约1～2倍[18]。董艳华等[19]在探讨血压、血脂、血糖与AD的相关性研究分析中，对1 418例65岁老人进行调查发现，三种疾病任意两种合并均存在AD患者，尤以合并高血糖者居多，表明高血糖增加了AD的发生率或加重了AD的原有程度。黄春燕等[20]在构建衰老DM模型时发现，初期使用链脲佐菌素(STZ)和四氧嘧啶(ALX)诱导高血糖，小鼠血糖升高并不明显，注射D- 半乳糖(D-Gal)后血糖明显升高，D-Gal是常用的致衰剂，可认为衰老加速了DM的发生，加重病情。随着病理机制研究的不断深入，AD和T2MD因衰老联系紧密，以控制血糖为基点的抗衰老治疗很可能成为未来研究和治疗的热点。

3 高血糖对衰老相关心血管系统的影响

3.1 高血糖对心肌细胞的影响 衰老的定义是与年龄相关的增生再生率下降，而心肌细胞作为终末分化细胞，其衰老与年龄增长无关。早前有学者在人和动物正常衰老的心肌细胞中均发现了细胞体积增大的现象[21]。机体的衰老和心肌细胞在氧化应激等各种因素作用下的损伤，可能是造成心肌细胞衰老的最主要的机制之一。在DM大鼠模型中可明显观察到心肌细胞中过氧化物酶(POD)的浓度增高、SOD的浓度降低[22]。浦晋军等[23]研究发现高糖培养H9C2心肌细胞6 d，可观察到心肌细胞肥大和增长抑制，β- 半乳糖苷酶活性显著增加。Zhang等[24]发现高糖可以激活心肌细胞凋亡因子天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspase-8、caspase-9)表达，诱导乳鼠心肌细胞凋亡。临床随访发现患者处于T2DM胰岛素抵抗阶段时，即可观察到心肌纤维化，心肌间质胶原纤维沉积，左室舒张功能障碍等现象[25]。提示高糖可能是引起心肌细胞凋亡和间质纤维化发生的诱因，长期在高糖环境下，心肌细胞对胰岛素的敏感性降低、心肌细胞糖代谢紊乱、心肌的能量供应不足。衰老的心肌细胞对高糖刺激的适应能力降低，心肌代偿性肥大，可诱发扩张型心肌病、心律失常，导致心力衰竭甚至猝死等严重后果。

3.2 高血糖对血管内皮细胞的影响 血管内皮细胞是血管病变的关键靶组织，正常生理状态下，血管内皮细胞通过分泌多种细胞因子来调节血管腔大小、维持内环境稳态，而各种刺激(如高糖刺激)会加快细胞分裂，引起端粒缩短，进入衰老期。细胞分泌的各种生物学活性因子随之变化，如NO的合成下降、炎性因子合成增加等。这些变化都可能造成血管内皮细胞功能障碍，参与多种心血管疾病的形成和发展。已有研究表明血管内皮细胞内NO水平与其衰老密切相关，增加内皮细胞内NO水平对细胞具有抗衰老作用[26]。张军等[27]以高浓度葡萄糖作用于人脐静脉血管内皮细胞(HUVECs)模拟DM患者血管内皮细胞受损状态，发现高糖单独作用HUVECs时，细胞中NO分泌含量显著下降。持续高血糖刺激使血管内皮细胞功能紊乱，促使血管内皮细胞衰老、凋亡增加，同时体内脂质和复合糖类积聚，脂质代谢障碍，导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄，最终导致动脉粥样硬化的发生[28]。唐英等[29]对单纯高血糖诱发大鼠动脉粥样硬化的实验研究发现高血糖大鼠出现了明确的动脉粥样硬化特征。

4 高血糖对其他组织器官的影响

4.1 高血糖对皮肤衰老的影响 皮肤是人体的最外层结构，是人体最大的一个器官。近年来，大量研究表明DM与皮肤病关系密切。相关资料显示，DM患者皮肤瘙痒与血糖水平成正相关，血糖水平高的患者易发生瘙痒[30]。临床研究发现患者长期处于高血糖状态，导致渗透性利尿增加、汗液排出异常、皮肤含水量减少，引起皮肤干燥、瘙痒[31]。皮肤瘙痒抓挠使皮肤增厚、湿疹化，甚至破溃、感染等[32]。早有研究指出，机体衰老、皮肤屏障及保湿功能下降，会引起全身或局部瘙痒[33]。观察DM大鼠发现，大鼠皮肤厚度明显下降，部分皮肤细胞数量减少且结构、层次、排列紊乱[34]。观察D-Gal致衰老模型发现，小鼠出现毛色枯槁、暗沉、易脱落，皮肤弹性下降[35]。这表明DM与增龄可能共同作用于皮肤，导致皮肤细胞生理功能缺失，免疫功能下降，色素沉着，从而加速皮肤衰老。

4.2 高血糖通过影响肠道菌群促进衰老 胃肠道是人体重要的内分泌器官，胃肠功能改变会影响肠道菌群的生存坏境和营养物质吸收，引起机体血糖变化。Ussar等[36]研究发现，微生物群、宿主基因和环境因子之间的复杂相互作用涉及小鼠DM的发展。研究发现普氏菌型对支链氨基酸(BCAAs)具有丰富的生物合成潜能，可造成IR[37]，老鼠胃肠道微生物代谢物也可增加IR[38]。进一步研究发现在斑马鱼早期发育过程中，编码β细胞扩增因子A(BefA)基因的细菌，诱导β细胞增生，促进胰岛素的分泌[39]。二甲双胍是目前治疗T2DM的一线首选用药，有显著调节肠道菌群，降低血糖和胰岛素浓度的作用[40]。近两年的研究发现，二甲双胍还具有抗衰老、延长寿命的作用。有研究表明，线虫的寿命增加与大肠杆菌对二甲双胍的敏感程度有关[41]，二甲双胍可改变线虫体内菌群的新陈代谢，限制线虫获取营养物质。与已知的热量限制延缓衰老的学说一致[42]，也有研究发现植入双歧杆菌可延长实验鼠的寿命，改善老年鼠的健康状况[43]，因此以基因工程为基础的肠道菌群有望成为延缓衰老的新疗法。

4.3 高血糖致胰腺结构受损及功能衰退 胰腺是机体重要的消化腺，在维持机体正常的糖代谢和营养物质消化吸收等方面发挥重要作用。衰老的胰腺整体组织呈现出相应变化如胰腺腺泡缩小，腺叶间质增加，腺体间有脂肪浸润，胰岛β细胞减少、纤维化，胰腺质量减轻。胰岛β细胞的老化主要表现为胰岛β细胞的数量下降，胰岛β细胞的分泌能力降低。其中，胰岛β细胞的数量下降主要与细胞增生减少和凋亡增加有关。黄杰[44]研究发现衰老小鼠胰腺重量与器官指数增加，组织轻度水肿和炎性细胞浸润，细胞受损明显，提示D-Gal可致胰腺结构受损与功能衰退。有研究发现高血糖能促进小鼠胰腺半乳凝素-3(Gal-3)表达[45]，表明高糖环境可致胰腺组织衰老。持续高血糖引起机体内高脂和高蛋白积聚，激活胰蛋白酶，诱发胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死。坏死性胰腺炎需经手术切除坏死部位，胰岛细胞数量减少，机体为维持的正常血糖水平，胰岛β细胞加速分裂、分化，导致胰腺细胞恶性增生、癌变，而高糖作为良好营养基可促进肿瘤细胞的生长，增加胰腺癌发生的风险。

4.4 高血糖致肾脏损伤加速机体衰老 糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是DM常见的严重并发症，与其他慢性肾病的区别在于持续高血糖加速肾脏损害[46]。DN发展至终末期肾脏病(end stage renal disease，ESRD)的自然病程约30年，但从明显DN发展至ESRD的时间少于10年[47]。有文献报道由高血糖介导的代谢失常和氧化应激可引起细胞外基质糖蛋白合成增加，肾小管间质纤维化，出现肾损伤并最终导致ESRD[48]。Kumar V等[49]用STZ构建DM模型，成模后4周即可观察到大鼠肾脏血管出现炎性细胞，肾小囊腔增大。中医学认为肾为先天之本，主藏精，机体的生长、发育、衰老直至死亡都与肾中精气的充实、隆盛及衰竭密切相关。随年龄的增长，肾脏的体积、重量下降，皮质相对萎缩，肾小球硬化，间质纤维化，生理功能减退[50]，正是对“人至中年，肾气自衰”的现代科学解释。补肾益寿片可使D-Gal致衰老小鼠体内的各项生化指标接近正常水平，具有良好的抗衰老作用，提示保护肾脏可延缓衰老[51]。因此，高血糖可能通过肾脏损伤导致机体衰老。

5 小结与展望

综上所述，衰老和DM联系紧密，一方面DM的微环境会导致细胞的衰老和衰老细胞的堆积，另一方面细胞的衰老导致组织的功能紊乱和DM及其并发症的发生，二者形成一个恶性循环，推进DM和衰老二者的演进和发展。老龄化社会的到来，导致国内外医药学者对衰老及延缓衰老的研究高度关注。尤其近年来有关经典降糖药二甲双胍抗衰效应的研究报道为抗衰老新药研发提供了新的思路与线索，控制血糖可能对延缓机体衰老或老年疾病的治疗具有重要意义。相信随着研究的不断深入，高血糖与衰老之间的内在联系将进一步阐明，基于调节血糖的抗衰老药物研发也必将迎来新一轮热潮。