鞘内注射万古霉素治疗重型颅脑外伤开颅术后MRSA 颅内感染的临床研究

娄元华 马化芹

颅内感染是重型颅脑外伤开颅术后严重并发症，具有高致残、致死率，会延长住院时间、增加治疗费用，严重影响预后[1]。因血-脑屏障存在，大部分抗菌药物难以在脑脊液中达到有效浓度，致使颅内感染治疗非常棘手。革兰阳性菌是中枢神经系统感染常见致病菌，金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌检出率最高，其中以耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌为主[2,3]。本机构收治的重型颅脑外伤继发颅内感染的患者中，MRSA 检出率最高，故本研究回顾性分析27 例重型颅脑外伤开颅术后MRSA 颅内感染患者的临床资料，以期探讨鞘内注射联合静脉应用万古霉素治疗方案的临床疗效及其安全性，现报告如下。

一、资料与方法

1.纳入标准：（1）临床表现：存在头痛、呕吐、骨窗张力高等颅内压增高表现；意识状态变差；脑膜刺激征阳性；体温＞38℃或＜36℃。（2）实验室检查：脑脊液白细胞计数＞10×106/L，其中多核白细胞总数70%；脑脊液蛋白含量＞0.45 g/L；脑脊液葡萄糖含量＜2.5 mmol/L；血白细胞计数＞10×109/L，或中性粒细胞比例＞80%；（3）病原学检查：脑脊液培养MRSA阳性。

2.一般资料：选取济宁市第一人民医院重症医学科自2016 年7 月至2019 年5 月收治且符合纳入标准的患者共27 例，其中男性19 例，女性8 例，年龄范围27～76 岁，年龄（43.1±10.7）岁。外院颅内感染21 例，本院颅内感染6 例。闭合性颅脑外伤11例，开放性颅脑外伤16 例，其中头皮撕裂伤伴颅骨粉碎性骨折5 例，脑脊液鼻漏7 例，脑脊液耳漏4例。重度昏迷者2 例，中度昏迷者9 例，浅昏迷者16例。脑膜刺激征阳性者19 例，脑膜刺激征阴性者8例。发热者22 例，体温正常者5 例。脑脊液性状呈脓性者16 例，浑浊者11 例。所有病例脑脊液葡萄糖含量小于参考值，蛋白质含量和白细胞计数均大于参考值。

3.治疗方法：患者确诊MRSA 颅内感染后均行腰大池持续外引流，治疗期间维持腰大池引流管通畅，脑脊液流速10～15 mL/h；均给予万古霉素25 mg+生理盐水10 mL，qd，腰大池引流管注射，并夹闭3 h；均给予万古霉素1000 mg 静脉点滴，q12h（稳可信500 mg，礼来苏州制药有限公司）。根据其他部位感染类型及药敏结果选择联合应用抗菌药物。当患者脑膜刺激征消失，临床症状好转，脑脊液生化及常规指标恢复正常，脑脊液细菌培养连续3 次阴性，脑脊液性状恢复至无色或淡黄色清亮透明时，停止鞘内注射并拔除腰大池引流管。

4.观察指标和疗效评定标准：（1）观察指标：治疗前后的临床表现、脑脊液性状，治疗期间定期行脑脊液常规、生化检测和细菌培养，动态检测肝肾功、电解质及血常规指标。（2）临床疗效评定：参考2015年国家卫生和计划生育委员会颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》对临床疗效进行评价。根据临床症状、体征、实验室及病原学检查结果将疗效分为痊愈、显效、进步和无效4 级。痊愈：脑脊液培养结果转阴，临床体征及症状消失、实验室指标恢复正常；显效：脑脊液培养结果转阴，临床表现好转，但仍有一项指标未恢复正常；进步：脑脊液培养结果转阴，病情有改善，但仍有两项指标未恢复正常；无效：病情无好转，甚至加重。临床有效率=（痊愈例数＋显效例数＋进步例数）/总例数×100%。（3）细菌清除率：参考《抗菌药物临床应用指导原则》 对检验结果进行判定，依据脑脊液培养结果分为清除、未清除和再感染3 级。因为中枢神经系统为无菌环境，排除标本污染的前提下，脑脊液培养出细菌均需治疗，故“部分清除和替换”没在分级之内。清除：脑脊液培养呈阴性；未清除：脑脊液培养阳性，仍培养出MRSA；再感染：脑脊液未培养出MRSA，但培养出其他病原体。（4）安全性评价：治疗期间严密监测药物并发症，如肝肾毒性、血细胞减少、抽搐、眩晕、听力下降、耳鸣、腹泻、皮炎等，统计并发症发生率。

二、结果

1.临床疗效：抗感染疗程7～19 d（平均11.3 d），大多数患者的临床表现较治疗前均有显著改善，其中痊愈11 例，显效8 例，进步6 例，无效2 例。临床总有效率为92.59%，病死率7.41%。死亡原因：1 例患者因严重创伤致多脏器功能衰竭，最终治疗无效而死亡，1 例患者因合并多重耐药肺炎克雷伯菌肺部感染感染出现急性呼吸窘迫综合征死亡。治疗期间均未发生明显并发症。

2.细菌清除率：9 例经抗感染治疗1 周内脑脊液培养转阴，17 例抗感染治疗2 周内转阴，1 例经抗感染治疗第5 天脑脊液培养出多重耐药鲍曼不动杆菌（multidrug resistance acinetobacter baumannii，MDRAB），MRSA 仍阳性。抗感染方案调整为：万古霉素1000 g q12h+替加环素50 mg q12h+头孢哌酮舒巴坦3 g q8h，静脉点滴；联合万古霉素25 mg+生理盐水10 mL qm，鞘内注射，替加环素5 mg+生理盐水10 mL qn，鞘内注射，分别夹闭3 h，抗感染治疗第9天脑脊液未培养出MRSA，MDR-AB 仍为阳性；抗感染治疗第15 天脑脊液培养阴性，之后脑脊液培养均阴性。脑脊液细菌清除率为100%。

3.安全性评价：所有患者治疗过程中均未出现明显肝肾损害、血细胞减少、抽搐、眩晕、听力下降、耳鸣、腹泻、皮炎等不良反应。

三、讨论

重型颅脑外伤患者由于受伤环境及外伤因素复杂，多存在开放性损伤，皮肤黏膜屏障及血脑屏障受损，且患者病情重、进展快，常需急症开颅手术，没有充足的时间行术前准备；同时手术过程复杂，脑组织暴露时间较长，且严重创伤打击致使肌体免疫力下降，故易发生颅内感染[4,5]。有研究表明开颅术后颅内感染发生率为1.0%～15.0%，病死率约26.0%，而重型颅内感染病死率约57.0%[6-9]。本组病例均为重型颅脑外伤开颅手术患者，GCS 评分均＜8 分，其中开放性颅脑外伤16 例，均存在颅内感染高危因素。有研究报道，革兰阴性杆菌相关颅内感染的发生率有增高趋势，然而革兰阳性球菌仍是颅内感染主要致病菌，其中MRSA 检出率高达74.34%[2,3,10]。目前临床医师多采用静脉注射抗生素治疗颅内感染，但MRSA 相关的颅内感染治疗效果欠佳且时间较长，本研究中27 例MRSA 颅内感染的患者均采用鞘内注射联合静脉用万古霉素治疗方案，取得了较好的临床效果。

万古霉素是一种糖肽类抗生素，直接作用于细菌细胞壁的肽聚糖结构，抑制细胞壁的合成而发挥杀菌作用[11]。万古霉素对大多数革兰阳性菌有直接杀菌作用，是治疗MRSA 颅内感染首要的抗生素，且目前国内尚未出现耐药菌株[11,12]。本组病例脑脊液培养的MRSA 均对万古霉素敏感。

因血脑屏障的存在，大部分抗菌药物静脉给药难以在中枢神经系统内达到有效浓度。文献报道，脑室内或鞘内注射抗菌药物治疗颅内感染具有较好的临床疗效[13,14]。本组27 例MRSA 颅内感染患者，经静脉联合鞘内注射万古霉素治疗后，临床总有效率为92.59%，细菌清除率为100%，疗效显著。

脑脊液引流可快速清除脑脊液中的炎症因子、毒素、细菌，促进脑脊液循环代谢，有助于感染控制，缓解临床症状，提高临床疗效[15]。引流方式分为脑室外引流和腰大池外引流。脑室外引流易发生颅内感染、造成脑组织损伤，而持续腰大池引流可避免反复腰椎穿刺，减轻患者痛苦，降低因反复侵袭性操作致中枢神经系统感染几率，有助于炎性脑脊液充分引流[16]。故本组病例均采取腰大池持续外引流，治疗期间2 例患者出现引流管堵塞，重置后未再发生堵塞，但其中1 例继发MDR-AB，考虑与反复侵袭性操作有关。本研究表明腰大池外引流疗效肯定，并发症少。

综上所述，腰大池通畅引流联合鞘内注射万古霉素能有效控制MRSA 颅内感染，且无明显并发症。但本研究缺乏临床对照、病例数较少，具有局限性，未来仍需进一步研究。