不同剂量阿托伐他汀钙联合双抗对急性脑梗死患者神经功能恢复的影响

杨亦炳 张霞 张照华 霍君明 王文娟

急性脑梗死是临床上一种较为严重的神经外科疾病，其发病机制明确，主要由于各种原因导致患者脑部供血停止从而引起脑组织坏死[1-4]。大多数患者发病有明确的诱因，可能由于外力影响造成异物沿血液循环进入脑动脉，血液断流从而导致急性脑梗死的发病，严重者可能导致局部（相应区域）脑组织出现软化甚至坏死[5-7]。目前临床上针对此类病症采用的药物治疗为他汀类药物，已得到医学界的广泛肯定，但临床上针对他汀类药物的用量问题仍存在较大争议[8-12]。本研究基于临床实例，采用回顾分析对2015 年1 月至2018 年5 月南方医科大学珠江医院神经外科中心进行治疗的急性脑梗死患者进行对比研究，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选取南方医科大学珠江医院神经外科中心自2015 年1 月至2018 年5 月治疗的急性脑梗死患者共164 例，采用随机数字表法将患者分为研究组和对照组，每组82 例。其中对照组男性57 例，女性25例，年龄范围41～88 岁，年龄（60.3±5.7）岁，动脉粥样硬化43 例，脑血栓39 例，动脉粥样硬化/脑血栓病程范围3～16 个月，病程（6.4±2.3）个月；研究组男性59 例，女性23 例，年龄范围38～85 岁，年龄（61.4±6.2）岁，动脉粥样硬化45 例，脑血栓39 例，动脉粥样硬化/脑血栓病程范围4～13 个月，病程（6.7±2.8）个月。2 组患者的性别、年龄、病程及病情方面差异无统计学意义（P＞0.05），研究具有可比性。所有患者及家属均签署同意知情书，本次研究经医院医学伦理委员会批准。

二、治疗方法

所有患者入院后行CT、MRI 确定病灶部位（坏死或软化区域），后根据患者的具体病情进行改善脑内循环、降血糖、稳定血压以及营养神经等常规治疗措施。对照组患者采用小剂量阿托伐他汀钙联合双抗进行治疗，即阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg以及阿托伐他汀钙10 mg；研究组患者采用大剂量阿托伐他汀钙联合双抗进行治疗，即阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg 以及阿托伐他汀钙20 mg。所有患者给药1 次/d，均为口服，持续6 个月。所有患者均进行为期2 年的随访，同时记录复诊情况。

三、检测方法及评价指标

（1）神经功能：测定2 组患者治疗后的感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SCV）、F波潜伏期和运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MCV）。SCV、MCV 采用电极法测定，电极分别放置于神经干和神经末梢；F 波检测则在SCV 和MCV 检测时对患者检测部位周边进行远端刺激，对EMG 机器进行调整以记录F 反应；（2）血管内皮功能：检测2 组患者治疗前后的血管内皮舒张功能（flow-mediated，FMD）、内膜中层厚度（intima-media thickness，IMT），FMD 采用血管超声进行检测，IMT采用彩色多普勒超声进行检测；（3）血脂水平：使用自动生化分析仪对2 组患者治疗前后的甘油三酯（triglyceride，TG）、血清总胆固醇（serum total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）及低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein chesterol，LDL-C）进行检测，使用速效比浊法对高敏C 反应蛋白（high sensitive C-reactive protein，Hs-CRP）进行检测；（4）血清指标：患者于治疗72 h 后于清晨空腹取血，3000 r/min离心10 min（离心半径10 cm）后取血清与-20℃保存备用。使用高效液相色谱法测定血蓝蛋白(hemocyanin，Hcy)水平，使用酶免疫吸附法对患者的白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）、白细胞介素8（interleukin 8，IL-8）水平进行检测，检测方法参考试剂盒说明书[13,14]。

四、统计学分析

采用SPSS18.0 软件进行统计学分析，2 组患者的各项指标以均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

结果

一、2 组患者的神经功能比较

研究组的各项神经功能均优于对照组，且组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 2 组患者的神经功能比较

二、2 组患者治疗前后的血管内皮功能比较

2 组患者治疗前的血管内皮功能比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后2 组患者的血管内皮功能较治疗法前均有一定的改善，但组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 2 组患者治疗前后的血管内皮功能比较

三、2 组患者治疗前后的血脂水平比较

2 组患者治疗前血脂水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后研究组的TG、TC、LDL-C、Hs-CRP 水平的改善程度均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），2 组治疗后的HDL-C 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 2 组患者治疗前后的血脂水平比较

四、2 组患者治疗前后的神经体内指标比较

2 组患者治疗前的神经体内指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。研究组患者治疗后IL-6 水平明显低于对照组，差异有统计学意义，治疗后2 组患者的Hcy 与IL-8 水平比较，差异均无统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 2 组患者治疗前后的神经体内指标比较

讨论

急性脑梗死常用的治疗药物为他汀类药物，已得到医学界的广泛肯定，但临床上针对药物用量问题仍存在较大争议[15]。大剂量的药物通常会给治疗带来一定的潜在风险，心脑血管疾病尤其需注意用药量的准确性，患者血药浓度的不稳定会导致病情的起伏，最直接的体现就是患者心脏或者血管的运作规律不稳定，导致器官运作负荷加重，患者的心肌出现不可逆的损伤，从而使患者脑梗死病情反复或加重，严重时极有可能危机患者的生命[16,17]。而小剂量虽然可以大幅度降低上述情况的发生，但在治疗效果和预后作用上明显不如大剂量。因此本研究在保证患者质量安全的前提下进行了一定幅度的加药治疗，已达到更好的治疗效果。

本研究将他汀类药物作为大剂量药物使用，是因为其除了降血脂的功能外还对患者的炎症反应有一定的作用，虽然作用机制尚未明确，但可以确定他汀类药物能够通过多种途径来抑制患者血管斑块的形成，从而对急性脑梗死起到十分积极的作用[18,19]。因此本研究中他汀类药物并非作为单纯的降血脂使用对象，而是一种复合型药物，其作用靶点多，即使大剂量（一定范围内）的使用对患者也不会造成较为严重的影响，但大剂量会对患者的血管内皮功能及个体内水平发挥十分积极的作用。据分析，小剂量药物由于无法使患者的血药浓度达到阈值，对患者血管内皮的影响并不显著。

本研究将MCV、SCV 和F 波潜伏期作为评估患者神经功能的直接指标，由于单独的神经功能检测不能直接体现本次研究的治疗效果，且他汀类药物作用机制复杂，作用效果多样，结合对急性脑梗死患者治疗后的恢复影响因素和发病因素，本次研究将患者治疗前后的血管内皮功能、血脂水平纳入分析，多方面研究他汀类药物对于急性脑梗死的积极作用。由于单纯的神经功能指标大多针对患者的局部神经情况，对患者中枢神经的考察缺乏说服力，因此本次研究引入了一系列神经体内指标，目前临床上有报道指出中枢神经的功能与Hcy、IL-6、IL-8 等炎症因子有关[20]。本研究结果显示，研究组的各项神经功能均优于对照组，且组间比较差异有统计学意义；2 组患者治疗后的血管内皮功能较治疗前均有一定的改善，但组间比较差异无统计学意义；治疗后研究组的TG、TC、LDL-C、Hs-CRP 水平的改善程度均优于对照组，差异有统计学意义，2 组治疗后的HDL-C水平比较，差异无统计学意义；研究组患者治疗后IL-6 水平明显低于对照组，差异有统计学意义，治疗后2 组患者的Hcy 与IL-8 水平比较，差异均无统计学意义。由此可见，大剂量药物仅仅对患者的部分血脂指标有一定的影响，他汀类药物本身对TC、LDL-C等血脂指标有强效作用，而对HDL-C 等的作用则远不如上述指标，这点也与本研究结果相吻合；在非降脂方面，他汀类药物可能涉及到调节异戊烯化水平减少β 淀粉样蛋白生成，上调与认知功能相关的神经受体，改善血管内皮功能，这也是患者血管内皮功能指标和神经体内指标出现改善的可能原因。

本研究结果表明大剂量药物使用并没有对患者的治疗安全造成显著的影响，但相比于小剂量，大剂量对患者自身有着更为积极的影响，主要体现在对血管内皮功能的改善，能够有效地降低患者愈后复发的几率，长远来看对急性脑梗死患者的治疗和恢复都有积极的影响。2 组患者治疗后的整体情况均无法直接恢复到发病前状态，后续的随访或复诊发现，研究组患者的各项指标逐渐恢复，但较正常水平仍有一定的差异，除血管内皮功能恢复至正常水平外，其余指标恢复程度较小。

综上所述，大剂量的阿托伐他汀钙联合双抗对于急性脑梗死患者的神经功能恢复有着积极的作用，同时能够对患者其他体内水平有良好的影响，从而对患者的预后进行有效的改善，提高患者的治疗体验，减少复发概率。