高压氧联合奥拉西坦对脑外伤后患者的认知功能及相关细胞因子的影响

王永楠 殷杰 汤畅通

脑外伤是常见的神经外科疾病，病程长、病情严重，且发病率高，易导致运动障碍、感知障碍、疼痛、精神心理障碍和认知障碍等，其中认知障碍最为突出，患病率为25%～70%，表现为记忆力差、注意力不集中等，对治疗师的口令及动作不理解，不能正确表达等[1-5]。脑外伤患者大多是青壮年，给家庭及社会带来沉重的负担[6]。对于脑外伤后认知障碍的治疗目前主要依靠认知训练、药物及高压氧治疗等。高压氧具有增强氧弥散能力，提高氧分压，清除自由基，加强细胞膜的稳定，促进毛细血管再生，加快侧枝循环的形成等作用。奥拉西坦是营养脑细胞药物，具有效改善受损细胞的功能[7]。有文献表明，高压氧联合奥拉西坦可以明显改善脑组织细胞的缺氧，促进神经损伤及脑细胞功能的恢复，改善患者的精神及躯体症状[8]。但以往研究缺少对高压氧联合奥拉西坦对脑外伤后患者的认知功能的具体研究。同时有研究表明，血管形成素-1（angiopoietin-1，Ang-1）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是循环形成过程中重要的标志物[9,10]。脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）促进脑梗死后神经元的恢复，有利于改善脑梗死后的学习及记忆能力[11]。因此，本研究采用高压氧联合奥拉西坦治疗脑外伤后认知障碍患者，探讨对血清Ang-1、VEGF 和BDNF 水平的影响及认知功能的改善作用，为临床在治疗脑外伤后认知功能障碍患者提供一定的临床依据。

资料与方法

一、一般资料

选择徐州市中心医院神经外科自2017 年1 月至2018 年10 月住院治疗的脑外伤认知障碍患者60 例。纳入标准：（1）符合2015 年《现代神经外科学（第二版）》中脑外伤综合征的诊断标准；（2）无失语，无意识障碍；（3）有明确的外伤后认知障碍，受伤前无认知障碍；（4）同意且签署知情同意书。排除标准：（1）高压氧禁忌患者；（2）奥拉西坦过敏患者；（3）恶性肿瘤；（4）合并精神类疾病患者；（5）不愿、不能配合完成蒙特利尔认知量表（Montreal cognitive assessment，MOCA）的患者；（6）心、肝、肾等重要器官功能障碍患者（＞正常值1.5 倍）。

所有入选的60 例患者根据入院的先后顺序随机分为治疗组（常规治疗+高压氧+奥拉西坦）与对照组（常规治疗）。治疗组30 例，年龄范围38～53岁，年龄（42.35±3.18）岁；对照组30 例，年龄范围37～49 岁，年龄（43.21±2.44）岁。2 组患者在性别、年龄、文化程度、MOCA 评分和危险因素等构成方面差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）（表1）。

表1 2 组患者的基本资料

二、治疗方法

对照组给予常规治疗（尼麦角林20 mg tid、盐酸多奈哌齐5 mg qd 和对症处理）；治疗组在基础治疗的基础上，给予高压氧治疗（采用空气加压治疗舱，压力0.22 MPa，吸氧时间1 h，休息5 min，共2 次；每日1 次治疗）和奥拉西坦（0.8 g tid，石家庄石药集团欧意药业有限公司），连续3 周1 个疗程。

三、观察指标

分别于治疗前、治疗后3 周检测血清Ang-1、VEGF 和BDNF 浓度，且进行MOCA 评分。患者的受教育年限少于12 年，测试结果上加1 分；校正文化程度的偏倚，≥26 分评定为认知功能正常，＜26 分评定为患者存在认知障碍[12]。测试由2 名神经外科医师独立完成。采用ELISA 法检测血浆Ang-1、VEGF 和BDNF 水平（Ang-1、VEGF 和BDNF 试剂盒购自美国R＆D 公司），具体操作步骤严格按照试剂盒的要求进行。治疗前后空腹静脉采血测定：肝肾功能、血脂、血糖等。

表2 2 组患者治疗前后血清Ang-1、VEGF、BDNF 水平比较

四、统计学分析

采用SPSS17.0 统计软件进行数据分析，2 组患者的MOCA 评分和血浆Ang-1、VEGF 和BDNF 的浓度以均数±标准差（）表示，采用独立样本t 检验，检验均为双侧检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

一、2 组患者治疗前后血清Ang-1、VEGF、BDNF水平的比较

2 组患者治疗前的血清Ang-1、VEGF、BDNF 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3 周后，2组患者的血清Ang-1、VEGF、BDNF 水平均较治疗前增加，治疗组血清Ang-1、VEGF、BDNF 水平较对照组增加明显，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

二、2 组患者治疗前后MOCA 评分的比较

2 组患者治疗前MOCA 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗3 周后，治疗组的MOCA 评分较对照组高，差异具有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 2 组患者治疗前后的MOCA 评分比较（）

表3 2 组患者治疗前后的MOCA 评分比较（）

MOCA：蒙特利尔认知量表

讨论

近年来，脑外伤后认知障碍备受关注。脑外伤是常见的神经外科疾病，且以健康的青壮年为主。脑外伤后认知障碍表现为记忆力、注意力不集中，不能正确表达，对治疗师的口令及动作不理解[2-4]。研究表明脑外伤后认知障碍的发病机制与脑挫裂伤后引起的脑组织肿胀、压迫等阻碍血液循环、减少脑供血有关，从而导致脑细胞缺血缺氧、神经细胞损伤、细胞凋亡，导致认知功能障碍[13]。因此，改善循环对改善脑外伤后认知障碍很重要。高压氧能改善能量代谢，保护神经细胞，从而改善记忆力、抽象概括力和定向力等。奥拉西坦改善能量代谢，保护神经细胞，从而改善记忆力、抽象概括力和定向力等[14]。因此，本研究拟探讨高压氧联合奥拉西坦对脑外伤后认知障碍患者的作用，为临床提供一定的依据。

高压氧治疗是在高于当地大气压下，吸高浓度氧的一种特殊的供氧模式，是目前脑外伤后的主要治疗方法，其主要作用为：提高氧分压，使血氧含量增加；0.2 MPa 氧分压时，颅内压下降36%，脑水肿明显减轻，可减缓由于脑组织压迫导致的缺血、缺氧；促进毛细血管的再生，加快侧枝循环的形成；降低血液黏度，加快血液循环，改善脑微循环；葡萄糖代谢旺盛，能量生成恢复，促进神经再生及受损神经元的恢复[15-17]。奥拉西坦常用于脑外伤认知障碍患者的治疗，增加脑内核酸和蛋白质的合成，能激活腺苷酸激酶，激动大脑皮层和海马部位的胆碱能系统，改善能量代谢，保护神经细胞，从而改善记忆力、抽象概括力和定向力等[13]。笔者推测，高压氧联合奥拉西坦可通过改善循环、促进神经元的恢复来改善脑外伤后患者的认知功能。

以往研究表明Ang-1、VEGF 是循环形成过程中重要的标志物，Ang-1 可加强血管内皮细胞之间的连接，降低血管通透性，加速血管生成，促进侧枝循环，改善脑组织的缺血、缺氧[18,19]；VEGF 是血管内皮细胞特异生长因子，高表达的VEGF 能够促进血管内皮细胞的生长，促进新生血管，侧枝循环的建立，降低神经细胞凋亡[20]。BDNF 是碱性蛋白质，主要存在于大脑皮层及海马中可促进神经元的恢复，对提高学习及改善记忆也有帮助，可提高机体的适应性，促进海马神经的再生，最终提高机体的认知[21,22]。Hsu 等[16]采用高压氧治疗严重肢体缺血的大鼠，结果显示其促进VEGF 的分泌。本研究中，高压氧联合奥拉西坦治疗3 周后的血清Ang-1、VEGF、BDNF 浓度较对照组显著升高，差异有统计学意义。治疗脑外伤后认知障碍的机制可能为高压氧联合奥拉西坦能促进分泌Ang-1，加强血管内皮细胞之间的连接、降低血管通透性；分泌VEGF，促进血管内皮细胞的生长，促进新生血管；分泌BDNF，促进神经元的恢复及海马神经的再生，提高体积的学习及记忆能，从而改善认知障碍。研究还表明，治疗组治疗3 周后的MOCA 评分高于对照组，提示高压氧联合奥拉西坦对外伤后认知障碍有改善作用。

综上所述，高压氧联合奥拉西坦治疗脑外伤后认知障碍患者，可以改善患者的认知功能，提高其生活质量，减轻家庭和社会负担，值得临床推广。