帕唑帕尼治疗肿瘤疾病所致高血压和肝毒性的Meta分析

王 芳，杨 杰，黄 芪

帕唑帕尼（pazopanib）也称为培唑帕尼，靶向作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)，通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而起到抗肿瘤作用[1]。分别于2009年10月和2010年6月相获得美国和欧盟批准上市，主要用于肾细胞癌（RCC）、软组织肉瘤等癌症的治疗[1-3]。而我国食品药品监督管理总局药品评审中心（CFDA）于2017年3月批准培唑帕尼在中国上市，用于晚期RCC的一线治疗。除原研药以外，从 CFDA可以查询到，目前有包括扬子江药业在内的7家药厂共计14个受理品种，可见该药市场前景广阔。在良好疗效的同时，药物治疗引起的副作用也值得关注。据报道，帕唑帕尼常因不良反应停药，除常见胃肠道不良反应外，高血压和肝毒性也是常见不良反应[4]，因此，笔者对帕唑帕尼治疗肿瘤时所致肝毒性和高血压进行系统分析，旨在为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索 Pubmed、Web of sciences、Embase和Cochrane数据库，检索截止时间为 2018 年 5 月，以“pazopanib”、“randomized controlled trials”为检索词组合检索。因帕唑帕尼2017年才批准在中国上市，尚未有RCT，故本研究未纳入中文数据库。在筛选过程中，对相关性高的综述性文献的参考文献也进行筛选和检索。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：（1）研究对象为使用帕唑帕尼治疗肿瘤后发生肝毒性和高血压的相关研究，肝毒性以谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）的升高为指标；（2）研究设计为人体随机对照试验（RCT）；（3）试验组为帕唑帕尼单用或与其他药物联用，对照组为安慰剂或其他化疗药。排除标准：没有相关不良反应结局指标的临床研究；仅纳入有全文报道的相关研究，排除无法获取全文的会议摘要。

1.3 评价指标 结局指标包括所有级别和严重级别的ALT和AST升高以及高血压的发生。不良反应严重级别按常见不良反应事件评价标准（CTCAE）进行评价[5]。其中所有级别不良反应包括1～5级，而严重级别不良反应为≥3级的不良反应。

1.4 数据提取与质量评价 对于符合纳入标准的研究，将提取以下数据：主要研究者的姓名、发表年份、临床试验阶段、肿瘤类别、对照组和试验组患者例数以及不良事件，其中有试验名称的以实验名称列表，无试验名称的以作者+年份列表。按照Cochrane系统评价手册中RCT的质量评价标准，对纳入的文献进行方法学质量评价，包括随机方法、分配隐藏、盲法及失访等。由2名评价员独立进行资料提取、文献评价并交叉核对，遇到分歧通过讨论解决。

1.5 统计学方法 数据分析采用Cochrane推荐的Revman软件，计算相关指标的RR值和95%置信区间；采用Cochrane评价手册推荐的Q检验来检验各指标的异质性；采用随机效应模型进行分析[6]，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 根据设定的检索词，Pubmed检索出 106篇，Web of Science检索出 184篇，Embase检索出471篇，Cochrane检索出2篇，共计763篇，去掉重复后得到相关研究566篇。根据纳入标准和排除标准，最终纳入8项RCT（表1）[7-14]。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 高血压 纳入的8项研究均报道了帕唑帕尼治疗后发生高血压的情况，分析结果显示，无论是所有级别还是严重级别，帕唑帕尼组高血压的发生率均显著高于对照组。其中所有级别高血压发生率RR值和 95%CI为 3.30 （2.16～5.03，P＜ 0.01）；严重级别高血压发生率RR值和95%CI为4.35（3.42～5.53，P＜0.01）。

2.2.2 肝毒性 （1）对ALT的影响：有7项纳入的研究报道了帕唑帕尼治疗肿瘤后引起所有级别ALT升高的情况，其中6项还报道了严重级别ALT升高情况[7-10，12-14]。合并后的结果显示，所有级别ALT升高发生率帕唑帕尼组明显高于对照组，RR值和95%CI为 3.56 （1.76～7.19，P＜ 0.01）；严重级别转氨酶升高发生率帕唑帕尼组亦明显高于对照组，RR值和 95%CI为 9.97（5.49～18.10，P＜0.01）。 （2）对AST的影响：有5项纳入的研究报道了帕唑帕尼治疗后AST升高的情况[8-10，13-14]。结果与ALT升高发生率类似，无论所有级别还是严重级别AST升高发生率，帕唑帕尼组均高于对照组。其中所有级别AST升高发生率RR值和 95%CI为 4.17（2.48～7.00，P＜0.01）；严重级别转氨酶升高发生率RR值和95%CI为 16.66（5.31～52.32，P＜0.01）。

表1 纳入研究的基本情况

3 讨论

本研究结果显示，帕唑帕尼组高血压的发生率显著高于对照组，分析原因可能为：VEGF表达于肾上皮细胞，可刺激产生NO，而帕唑帕尼通过作用于VEGF受体，抑制VEGF的表达，从而减少NO的形成，导致高血压的发生[15]。本研究选择ALT和AST的升高为指标考察肝毒性，结果显示，与对照组相比，帕唑帕尼在所有级别和严重级别的ALT和AST升高发生率均明显高于对照组。分析原因可能是帕唑帕尼等VEGF受体抑制剂主要通过肝脏代谢，可能因氧化应激等途径抑制其他信号通路，从而导致肝毒性等不良反应的发生[16]。提示对于正在接受帕唑帕尼治疗的患者，需要对肝脏功能和血压进行监测和评估。

对于使用帕唑帕尼治疗肿瘤产生的严重级别肝毒性，可以通过降低给药剂量、暂时停止给药或者服用保肝药予以预防。而对于使用帕唑帕尼治疗肿瘤所诱发的高血压，前期可以通过调整饮食结构，限制钠盐的摄入控制；如仍无法控制血压在正常水平，可通过评估后使用降压药，但应注意是否与帕唑帕尼有药物相互作用。

综上所述，帕唑帕尼治疗肿瘤时，较易产生高血压和肝毒性，在治疗期间时应密切监测血压和肝功能，必要时调整剂量或暂停给药，或在综合评估条件允许的前提下联用保肝药或降压药。