晚期癌症患者濒死期球结膜水肿的临床意义分析

张巾娜，陈慧平

患者进入濒死期，机体会发生许多病理变化，目前对与其相关征象（症状、体征）的发生时间和概率所知甚少[1]。濒死期患者会出现一些与自身原发疾病无关，但预示整体生理功能已开始丧失的临床征象，如意识下降、瞳孔对光反射消失、潮式呼吸等，临床医生常依靠这些征象作为判断患者濒死的指标[2]。但往往征象的预示性越强烈，出现的越晚，使得临床医生很难在早期做出准确评估。而这样的评估非常重要，会影响他们与患者和家属的沟通，以及制定整体治疗决策的方向，如是否停止积极对因治疗而转为姑息对症治疗。在晚期癌症患者进入濒死期后，笔者观察到部分病例会在死亡前较早时间出现球结膜水肿，现对其资料进行总结分析，探讨球结膜水肿是否为晚期癌症患者濒死的早期征象。

1 资料与方法

1.1 病例资料 以2017年5月～2018年5月在笔者科室住院治疗期间出现球结膜水肿的晚期癌症患者30例为观察对象，均行姑息支持治疗。

1.2 纳入及排除标准 年龄＞18岁；入院时行全身体格检查，有详细、准确的病史资料和相关辅助检查（病理学、影像学、实验室检查等）结果；无笔式手电筒照射下可见的球结膜水肿；由≥2名本科（副）主任医师评估，预计在院生存时间≥7 d；出现球结膜水肿体征后，由眼科医师进行会诊确定。排除眼组织结构畸形或异常，现患眼部疾病、外伤及直接诱发球结膜水肿的局部或全身用药等影响因素。

1.3 异常生命体征和球结膜水肿的判断标准 入院后，检测患者的生命体征：心率、血压、呼吸频率、血氧饱和度、体温，对球结膜进行定期观察，出现水肿体征后，由眼科医师进行会诊确定。根据已发表相关文献[3]，异常生命体征定义为：心率＞100 bpm，收缩压＜100 mmHg 和（或）舒张压＜60 mmHg，体温＜36℃，血氧饱和度≤90%，呼吸频率＞20次/min。球结膜水肿按水肿程度分为两度，轻度：球结膜清亮呈水泡，眼睑可正常闭合；重度：球结膜明显高出角膜，眼睑闭合不全。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件分析，偏态数据以中位数M[d,Q25%,Q75%]表示，生存期分布采用Mann-Whitney test秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗和死亡情况 患者住院期间持续出现异常生命征时，均及时给予对症治疗；出现重度球结膜水肿时，给予盐水纱布湿敷。30例均在住院期间死亡，平均住院时间 18 d，中位年龄 56（20～89），男性 18例(60.0%)，女性 12例(40.0%)。

2.2 异常生命征和球膜水肿与死亡的时间关系球结膜水肿组中位生存期最长，为7 d，心率＞100 bpm组次之，为6 d。而出现体温＜36℃、血氧饱和度≤90%、呼吸频率＞20次/min 3项体征后，患者的中位生存时间均≤3 d。见表1。

2.3 患者最后14 d出现球结膜水肿和异常生命征的频率 大部分异常生命征在最后7 d开始出现，高峰发生在最后3 d。相比之下，球结膜水肿出现时间较早，频率高峰较早。见图1。

2.4 球结膜水肿是否消退患者的中位生存时间对比 根据患者病情调整治疗方案后，17例球结膜水肿出现短期消退，13例始终无消退，患者死亡时均为重度球结膜水肿。消退组与不消退组对比，中位生存时间分别为10.0 d和4.5 d，有统计学差异（P＜0.05）。

3 讨论

球结膜解剖结构为眼球表面一层松散富有延展性的结缔组织，内含淋巴管、微血管、浅静脉丛，有大量具有炎性趋化作用的淋巴细胞，发生炎症反应时体液易于向血管外渗[4]。球结膜水肿是一种常见的眼部症状，疾病、麻醉及手术等过程都可能出现，其发生与局部和（或）全身因素有关[5-6]。一般无需特殊处理，诱因消除后可自行消退。在晚期癌症患者濒死期发生球结膜水肿的可能原因包括：颅内压增高，上腔静脉综合征导致面部眼静脉、眼周淋巴结回流障碍；重度低钠血症、重度低蛋白血症导致血浆渗透压降低，微血管内的水移至疏松组织间隙；重症感染/感染性休克导致全身炎症反应，肝功能衰竭引起的细胞毒素释放，低氧血症作用于脑细胞致脑水肿等。

表1 出现异常生命征和球膜水肿的例数和中位生存时间

图1 患者生命最后14 d出现异常生命征和球结膜水肿的频率

尽管生老病死具有重复性和普遍性，但不同于预计何时分娩，预计何时死亡仍较为困难。有报道，与死亡相关的临床征象分为两类——早期和晚期，以死亡前3 d左右为分界点[7]。早期征象出现频率相对高，如食物摄入减少、意识水平改变等，提示患者病情恶化，预后时间不超过数周[8]。Seow等[9]研究表明，癌症患者死亡前4～6 w内姑息表现评分（PPS）会急剧下降。但特异性较低，难以用来准确判断死亡时间，对帮助制定临床决策的价值有限。经典的晚期征象，如生命征的持续异常，包括体温＜36℃、血氧饱和度≤90%、呼吸频率＞20次/min等[10]，特异性高，能够强烈提示患者将在短期内死亡，一般是1～3 d，甚至更短时间[11]。但出现频率相对低，敏感性差，即使不出现也不能排除患者在短期内死亡的可能。

血液分析及影像学检查等常能准确提示病情变化，但对于进入濒死期的晚期癌症患者，能够通过简便床旁操作，易于反复进行的非侵入性检查似乎更加适合，而临床上相应的观察指标却很少，亟需进一步去发现。笔者观察到晚期癌症患者在濒死期会出现球结膜水肿，从出现到死亡的中位时间为7 d。分析其出现时间和频率分布，可能为一项较有指示性的早期征象。且位置固定，观测标准明确，变化相对迟缓，易于临床进行观察，可行性好。

对球结膜水肿是否消退分两组行进一步分析发现，中位生存时间有统计学差异，提示球结膜水肿消退与否能一定程度反映病情变化。Seow等[9]报道，治疗有效的颅内转移脑水肿患者，球结膜水肿可明显消退。本研究也发现，球结膜水肿消退期间，如感染、脑水肿、低蛋白血症等合并症都曾纠正或改善。推断其机制与控制感染、减轻脑水肿、纠正低蛋白血症等综合治疗，可以有效降低导致球结膜水肿的局部和(或)全身因素有关。

通过文献检索，笔者是第一个提出球结膜水肿可能为晚期癌症患者濒死的早期征象的研究，但本研究尚存在样本量小等不足，尚需要进一步的大样本、多中心的相关研究证实。