中枢神经系统肾素（原）受体参与高血压发病机制的研究进展

唐欣颖，匡泽民，卢玺峰

自从肾素（原）受体[（pro）renin receptor，PRR]被发现以来，其在脂质代谢[1]、肾脏纤维化[2]、糖尿病视网膜病变[3]、糖尿病心肌病[4]等方面的作用逐渐被认知。有研究显示中枢神经系统PRR与高血压密切相关[5-6]，其通过血管紧张素（angiotensin，Ang）Ⅱ依赖性和非AngⅡ依赖性方式来调节血压，为高血压的发病机制研究提供了新途径，从而使中枢神经系统PRR有可能成为高血压治疗的新靶点。通过查阅文献，本文就中枢神经系统PRR参与高血压发病机制的研究进展进行综述。

1 中枢神经系统肾素（原）受体介绍

PRR又被称为氢离子转运ATP酶溶酶体辅助蛋白2，是由X染色体上的ATP6AP2基因编码，350个氨基酸组成的Ⅰ型单次跨膜蛋白[7]。PRR可以被丝氨酸蛋白酶furin和解整合素金属蛋白酶19（recombinant A disintegrin and metalloprotease 19，ADAM19）切割，存在3种不同的分子形式：①全长的PRR；②可溶性的PRR，只含胞外段；③M8.9（8.9kDa），由跨膜段和胞内段组成。不同分子形式的PRR发挥不同的功能作用，介导不同的病理生理学效应。

PRR存在于多种组织器官，如心脏、肝脏、肾脏、胰腺、肌肉、卵巢、胎盘等。中枢神经系统PRR在脑的各个区域广泛表达：在穹窿下器、下丘脑室旁核、头侧延髓腹外侧区、孤束核等心血管调节中枢里，PRR仅在神经元细胞中表达；而在大脑的外侧皮质中，星形胶质细胞也能检测到PRR免疫染色；另外，小胶质细胞中也存在PRR的表达[8]。

2 中枢神经系统肾素（原）受体调节血压的机制

2.1 依赖于肾素-血管紧张素系统的机制 众所周知，高血压的主要发病机制之一依赖于循环的肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）。然而，已有多项研究证实，不仅仅是循环的RAS，多种组织器官包括大脑中还存在局部RAS，并且也参与血压调节[9-10]。脑AngⅡ已被证明有促进交感神经兴奋，造成血压升高、口渴，释放血管加压素等作用。然而，由于大脑的肾素水平低，酶的活性不足以介导AngⅡ的形成和下游效应，内源性脑RAS是否具有功能一直存在争议；另一方面，循环肾素不能穿过血脑屏障，循环中的肾素、AngⅡ不能到达除室周器官外的大部分脑区，这表明大脑中AngⅡ是局部产生的。PRR的发现为大脑局部RAS激活研究提供了新思路，脑AngⅡ可能存在一种新的产生途径。既往认为，RAS激活起始于肾素，肾素原是肾素的非活性前体，其本身不具有酶活性。然而Geneviève Nguyen等[11]发现肾素原与PRR结合后，分子构象发生显著变化，暴露肾素原的酶活性位点，这称为非蛋白水解激活。非蛋白水解激活使其能够像肾素一样，裂解血管紧张素原产生AngⅠ，继而产生AngⅡ。而且，脑组织中肾素原浓度水平是肾素的10倍，这为有效结合PRR提供了有利条件。

Li Wencheng等[12]向野生型小鼠脑室中灌注肾素原，发现小鼠的血压和心率迅速上升，而使用AngⅡ受体阻滞剂或Ang转化酶抑制剂，能阻断脑室内灌注肾素原所导致的血压和心率的上升；向神经元PRR敲除小鼠的脑室中灌注肾素原后发现，小鼠的血压和心率没有上升；另外，同时向野生型小鼠和神经元PRR敲除小鼠的脑室中灌注肾素，两组小鼠血压均升高；而同时灌注肾素原，只由野生型小鼠的血压升高；更重要的是，敲除神经元中的PRR基因后，可防止醋酸脱氧皮质酮（deoxycorticosterone acetate，DOCA）-盐诱导的高血压的发生。以上研究显示：①AngⅡ是脑室灌注肾素原的主要活性产物；②脑中肾素原与神经元PRR结合后，发生非蛋白水解激活，是脑AngⅡ产生的关键因素；③中枢神经系统PRR通过局部RAS激活，在血压调节中具有重要作用。

Silvana G.Cooper等[13]首次将人脑穹窿下器PRR表达定位于神经元细胞和小胶质细胞，为局部AngⅡ的形成理论奠定了基础，并证实高血压患者中穹窿下器PRR表达水平升高，且PRR免疫反应活性与收缩压正相关（r=0.559，P=0.013）。结合前面Li Wencheng等[12]的动物实验结果，可以推断，PRR表达增多是导致高血压的原因，而不是高血压导致的结果。

2.2 非肾素-血管紧张素系统的机制 尽管已有研究表明中枢神经系统PRR通过大脑局部RAS参与高血压的病理过程，但其具体的发病机制仍存在争议[14]。Sun Yuan等[15]认为正常生理条件下发生PRR与肾素原的相互作用可能性不大，PRR对血压的调节作用更可能是通过非RAS机制。原因在于体外实验中与PRR结合所需要的肾素原水平是正常生理水平的1000倍以上，理论上肾素原与PRR在体内结合并不容易。而且，最近一项小鼠实验发现，肾脏PRR敲除不影响肾脏AngⅡ产生以及RAS依赖性的血压调节[16]。

Li Wencheng等[17]设计了一种新的PRR拮抗剂——PRO20，它是肾素原前段20个氨基酸多肽，可竞争性与PRR结合。研究人员向小鼠脑室内注入PRO20，可改善由肾素原或DOCA-盐诱导的高血压，以及表达人类肾素和人类血管紧张素原的双转基因小鼠遗传性高血压，并且减少大脑AngⅡ的形成。但PRO20的机制是否是阻断大脑PRR与肾素原的结合仍值得进一步研究。A.H.Jan Danser等[18]认为，Li Wencheng等[17]的实验中，脑室内注入PRO20虽然降低了DOCA-盐诱导的高血压小鼠大脑AngⅡ水平，血压也恢复正常，但大脑AngⅡ的水平仍然比野生型小鼠水平高出3～4倍；并且，人类血管紧张素原的双转基因小鼠血浆AngⅡ升高4倍，表现为高血压，脑室内注射PRO20也能降低其血压。因此，如果这种转基因小鼠的高血压不是由于血浆AngⅡ升高激活循环RAS所致，那么PRO20可能在脑外起其他作用，例如类似肾素抑制剂的效果。目前无法断定PRO20的作用是否是通过抑制PRR与肾素原结合来阻断RAS。Silvana G.Cooper等[13]的实验虽然在一定程度上提供了PRR激活RAS途径的支持证据，由于穹窿下器不存在血脑屏障，理论上服用RAS阻断剂应该会起到降压效果，但是研究者发现，不管是否服用了RAS阻断剂，高血压患者穹窿下器PRR水平没有发生改变，这表明穹窿下器PRR可能还同时通过RAS之外的途径来调节血压。

关于非RAS途径中枢神经系统PRR调节血压的相关研究不多。Michael J.Huber等[19]证明，下丘脑室旁核PRR通过激活活性氧（reactive oxygen species，ROS）、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1），通过ROS-AP-1-iNOS信号通路诱导交感神经兴奋，从而发挥非AngⅡ依赖性功能参与血压调节。随后，Soledad Pitra等[20]证实下丘脑PRR的激活能刺激大细胞神经分泌细胞和室旁核神经元放电，这涉及AngⅡ依赖性和非AngⅡ依赖性机制，均与诱导神经源性高血压有关。

最近，Peng Hua等[21]开发了一种在神经元特异性过表达人类PRR的转基因小鼠模型，由于肾素原与血管紧张素原的酶促反应具有高度物种特异性，从而切断小鼠体内发生AngⅡ依赖的传导途径。向脑室内灌注肾素原能使小鼠血压升高，研究者发现烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidase 4，NOX4）是诱导血压升高的关键亚型，并且抑制细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）可降低NOX的活性，促使血压的升高，这表明中枢神经系统PRR介导的非AngⅡ依赖途径可能是通过PRR-ERKNOX4机制来调节血压，当然更多其他非RAS途径研究尚待进一步发掘和证明。

3 展望

中枢神经系统PRR与高血压的关系密切，其具体发病机制还需要更多研究来完善。目前已知中枢神经系统PRR不仅通过与肾素原结合，促进脑AngⅡ形成，诱导神经源性高血压，还涉及非AngⅡ依赖性信号传导，在调节血压和靶器官损害方面都发挥关键作用。进一步研究中枢神经系统PRR拮抗剂，对于临床上目前仍无法控制的高血压治疗上可能是一个突破点。总的来说，中枢神经系统PRR相关研究一定程度上揭示了其参与高血压发病的作用机制，并提示中枢神经系统PRR拮抗剂将有可能成为治疗高血压的新靶点[22]。

当然，研发新型中枢神经系统PRR拮抗剂还存在诸多挑战。其一，中枢神经系统PRR具有多种重要作用，特异性敲除小鼠谷氨酸能神经元PRR，导致小鼠出现认知障碍和神经变性[23]，这就意味着新型PRR拮抗剂不能影响PRR对神经系统的调节功能。其二，理想的PRR拮抗剂不仅要干扰PRR与肾素原结合，阻断RAS的进一步激活，也要靶向针对PRR的非AngⅡ依赖性效应，防止RAS以外的其他途径诱导神经源性高血压的形成。其三，现有PRR拮抗剂例如柄区肽、PRO20都是肽衍生物，多肽分子量较高而无法穿过血脑屏障，而且多肽在血液循环中的相对不稳定性，使其难以获得良好的药代动力学曲线。

【点睛】中枢神经系统PRR通过RAS及非RAS机制参与血压的调节，其相关机制研究有利于开发新型PRR拮抗剂，并有可能成为高血压治疗的新靶点。