“肠-肾轴”与慢性肾脏病

王娴娴，沈沛成

(上海中医药大学附属曙光医院肾病科 上海中医药大学中医肾病研究所肝肾疾病病证教育部重点实验室 上海市中医临床重点实验室，上海 200021)

慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)的病程渐进而不可逆,常最终进展至终末期肾病，对人类的健康和生命造成严重威胁。CKD在全球范围内发病率高达14.3%[1],在中国的发病率约10.8%[2]。CKD日益成为全球突出的公共卫生问题，研究中西医治疗CKD的意义重大。RITZ[3]在2011年的国际透析大会上首次提出“肠肾综合征”,认为肠与肾在肠道微生物、肠黏膜屏障、炎性反应、免疫反应、物质能量代谢等方面关系密切。后来随着肠道微生态逐渐成为研究热点,“肠-肾轴”理论被提出，认为肠道病变影响肾脏,肾脏疾病影响肠道功能,肠、肾病变相互作用影响全身[4]。基于“肠-肾轴”理论，人们研究CKD的新疗法，并取得一定的进展。

1 肠道病变对肾脏的影响

胃肠道微生态十分复杂,定植于人体内的肠道微生物群大约有1 000种。生理情况下,人体肠道微生物保持动态平衡。食物、抗生素、炎症等原因打破肠道菌群平衡状态，造成肠道内环境紊乱，除了引起相关胃肠道疾病，与CKD的发生发展也存在密切的联系[5]。肠道菌群紊乱加速肾纤维化，同时增加肾性骨营养不良以及心血管疾病等不良事件的发生，增加CKD患者的病死率[6]。Whibley等[7]使用白色念球菌感染小鼠,造成其肠道菌群紊乱,结果小鼠Treg细胞数量显著升高,提示肠道菌群紊乱时,会对肾脏免疫细胞Treg造成一定影响。增多的肠道致病菌可通过其代谢产物激活肾脏内外的巨噬细胞识别受体产生免疫应答，损伤肾功能。肠道微生物的代谢产物氧化三甲胺在CKD患者血浆中明显升高，动物模型中，升高的胆碱或氧化三甲胺直接导致进行性肾间质纤维化和功能障碍[8]。肠道菌群紊乱导致CKD发生发展的机制可能是：肠道微生态失衡，肠道内益生菌的数量和种类减少，致病菌的数量和种类增多，损伤肠道黏膜屏障，肠黏膜通透性增大，致病菌和肠源性毒素移位而进入血液循环，激活肠道黏膜免疫系统，诱发全身性微炎性反应，导致肾脏受损；能产生尿毒素的致病菌增多，肠源性尿毒素如硫酸对甲酚(p-cresyl sulfate，PCS)、硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate，IS)在血液中大量蓄积，IS和PCS具有肾毒性[9]，肾功能减退不能及时清除毒素，导致肾功能进一步减退。

肠黏膜是人体最大的黏膜屏障，正常情况下可保护机体不受侵害。肠道黏膜屏障功能失常时，可能会导致CKD的发生发展。IgA肾病患者系膜区IgA沉淀主要为多聚体IgA1,其主要来源于黏膜免疫系统,而黏膜免疫系统中最重要的是肠黏膜免疫系统。报道称,肠道黏膜免疫异常与IgA肾病的发生和发展关系密切[10]。PAPISTA等[11]观察经过富含麦胶蛋白食物喂养的小鼠，发现麦胶蛋白作为食物抗原,导致肠道黏膜免疫功能异常，肠道炎症状态加重，产生许多异常糖基化IgA1，形成免疫复合物沉积于肾脏系膜区,诱发IgA肾病。有报道称，肠道黏膜屏障功能受损时，肠道通透性增高，致病菌与肠源性毒素进入血液循环，产生大量促炎因子，刺激肾小球系膜细胞释放炎性因子，导致肾小球内炎症扩大，促进肾小管上皮细胞坏死以及肾纤维化[12]。

饮食对肾功能的影响不言而喻，国外有学者提出高盐饮食引起的肾功能损伤与肠道密切相关。HU等[13]运用高盐喂养小鼠诱导小鼠肾损伤，发现小鼠肠道细菌移位以及肠道通透性升高，表明慢性高盐饮食引起的肾损伤和功能障碍依赖于肠道。

其他肠道疾病也可能会引发或加重CKD。有报道称肠道炎症可以诱发IgA肾病[14]，乳糜泻患者继发IgA肾病的风险增加了3倍[15]，炎症性肠病患者存在轻度肾小管损伤。

2 肾脏疾病对肠道的影响

CKD患者肠道微生态严重失衡,肠道细菌在数量、结构、组成、分布上明显发生变化。VAZIRI等[16]发现CKD患者肠道内普雷沃氏菌及乳杆菌科等益生菌的比例显著下降,而短状杆菌、肠杆菌科、盐单胞菌科等条件致病菌的比例显著增加。WU等[17]将30只大鼠分为假手术组、尿毒症组、尿毒症+益生菌组，发现尿毒症大鼠粪便代谢产物明显改变，而这些变化可被乳酸菌逆转。CKD患者肠道菌群失调的原因可能是:①CKD患者进入后期阶段，肾功能逐渐下降，肾脏排泄功能减弱，大量代谢废物蓄积于体内而浓度升高,经过肠壁血管进入肠腔,引起肠道菌群紊乱；②CKD患者频繁使用抗生素，饮食受到限制、膳食纤维摄入量减少等都可以改变肠道pH值，使得益生菌减少,而病原菌增加；③CKD患者发展至终末期,血液透析成为其必要的治疗措施，而血液透析时血流动力学不稳定,肠道低氧缺血，破坏肠道黏膜免疫屏障，导致肠道菌群的分布与数量发生改变。

CKD的进展也会造成肠道黏膜上皮细胞的通透性显著增加，肠道黏膜屏障功能受损。国外学者研究发现，CKD小鼠结肠上皮蛋白组成成分——ZO1、occludin、claudin 1的表达水平均显著下调,紧密连接遭到严重的破坏,推测CKD的进展导致肠道黏膜屏障功能受损[18]。国内有学者通过检测患者粪便中分泌型IgA的水平,证实透析尿毒症患者和非透析尿毒症患者均发生肠黏膜屏障功能障碍[19]。CKD患者的肠道黏膜免疫屏障功能出现异常,其原因可能是肠道壁水肿、缺血、尿毒症毒素的作用等。

CKD患者出现肠道菌群紊乱、肠黏膜受损外，还可并发胃肠道症状。国外研究发现维持性血液透析患者发生胃肠道症状的概率为63.1%～79%，国内维持性血液透析患者并发胃肠道症状的概率为78.7%[20]。维持性血液透析患者并发胃肠道症状常见的有消化不良、进食功能障碍、胃食管反流、腹痛、便秘等，与患者的性别、年龄、透析龄、糖尿病病史、糖皮质激素使用史、服药量等有一定关联。

3 基于“肠-肾轴”的现代疗法

口服益生菌可以调节患者的肠道菌群，降低肠源性毒素水平，改善肠道黏膜免疫屏障功能，改善CKD患者微炎症状态，延缓肾功能不全的进展。ROSSI等[21]使用合生素(益生质与益生素)治疗CKD患者6周,发现合生素可以调节肠道菌群,减少胃瘤球菌,增加双歧杆菌,且明显降低肠源性尿毒素硫酸对甲酚的含量,但硫酸吲哚酚含量无明显改变。WANG等[22]发现益生菌治疗后的CKD患者，血清硫酸对甲酚和对甲酚吲哚酚均明显减少,提示益生菌可以改善机体微炎症状态,从而延缓CKD的发展。

膳食纤维摄入过少也是导致肠道菌群失调的一个主要因素，因此适当增加纤维素摄入量，碳水化合物增多，肠道菌群稳定，能够减轻肠道黏膜损伤，保护肾功能。SALMEAN等[23]研究发现,CKD患者增加纤维素摄入量,可增加肠道毒素排泄、降低血尿素氮浓度和血清肌酐水平,延缓肾小球滤过率下降速度。

CKD患者便秘时毒素的排出受到影响，蓄积体内，可能加速病程的进展。运用缓泻剂可以增加CKD患者大便次数,减少毒素含量,延缓肾功能的恶化。MISHIMA等[24]发现鲁比前列酮治疗便秘的同时，改变了慢性肾衰老鼠的肠道微生物状态,减少尿毒素的含量,改善肾脏纤维化,表明鲁比前列酮可以通过改善肠道菌群和肠道环境,减少尿毒素的累积，延缓CKD的进展。

活性炭吸附能力强,运用于慢性肾脏病的治疗中也有一定疗效。SATO等[25]研究发现，尿毒症毒素累积全身器官和循环，AST-120(一种球形活性炭)可以减少尿毒症毒素在器官与组织中的累积，预防CKD患者器官功能障碍。杨世霞等[26]运用结肠透析联合中药加活性炭治疗慢性肾衰竭患者50例,治疗后患者的尿素氮、血清肌酐、尿酸均有所下降,血红蛋白量升高,表明结肠透析联合中药加活性炭对于慢性肾衰竭患者有一定疗效。

4 中医对“肠-肾轴”的认识以及治疗

CKD可归属于中医“虚劳”“水肿”“腰痛”“关格”等范畴。早期有学者提出，中医学“脾胃”很可能就是人体的整个消化系统[27]。肠道菌群紊乱、肠道黏膜屏障功能异常，从中医脏腑而言主要涉及脾胃，是脾虚证的生理病理表现[28]。马祥雪等[29]认为，在生理上肠道微生物与中医学的脾胃关系密切,病理上互相影响,从脾胃为切入点的治疗有助于调节肠道菌群恢复平衡状态。因此，肠肾关联从中医可以理解为脾肾相关。

脾肾相关学说其实在古代《黄帝内经》《难经》就有提及，后世刘征堂[30]详细地阐述了脾肾相关理论。现代医家在临床治疗上验证了脾肾相关理论，聂莉芳[31]、张雪梅[32]重视脾胃,从脾治肾,兼顾脾胃的功能,取得良好的临床疗效。在生理上,脾肾互生互助。肾为先天之本,主藏精,肾精得水谷精微的不断滋养才能充沛；脾为后天之本,主运化水谷精微,脾得肾中阳气的温煦才能正常运化。在病理上,脾肾两脏病变常互相传变。肾阳亏虚，则不能温煦脾阳，或肾主水失常，水湿泛滥，损伤脾土；脾虚失运，无力化生水谷精微以滋养肾脏，无力运化水湿则水湿内停，影响肾主水的功能。

CKD的病位主要在脾肾,基本病机为本虚邪实,虚实夹杂，本虚主要是脾肾亏虚,邪实则有湿、热、瘀、浊、毒[33]。患者肾功能不全时，有毒物质不能经肾脏代谢蓄积体内，相当于中医“化生湿热、浊毒”，影响脾胃功能；肠道病变时致病菌和内毒素增多,肠黏膜免疫屏障功能异常，肠道通透性增大，大量有毒物质进入血液，即湿、浊、瘀等病理产物淤积，影响肾的功能。肠道疾病损伤肾脏功能，肾脏疾病影响肠道功能，构成“肠-肾轴”，即是脾病及肾，肾病及脾，终致脾肾两虚。

中医药基于“肠-肾轴”理论治疗CKD,也取得一定疗效。中药灌肠疗法可促进肠道毒素排泄，降低肠源性毒素水平，调节肠道菌群，改善肠道黏膜屏障功能,减轻炎性反应,改善蛋白营养状况，提高机体的免疫力，保护残余肾功能。贺海东等[34]运用固本泻浊方结肠透析治疗43例CKD 2～3期患者,发现治疗后患者炎性指标明显下降，营养状况改善，延缓肾功能恶化的速度。涂祎珺等[35]研究发现，大黄与黄芪可以增加慢性肾衰竭大鼠代谢物的排出，减少毒素水平，提高肾小球滤过功能，提示大黄、黄芪延缓CKD进展的机制可能是通过恢复慢性肾衰竭大鼠的肠道功能。

5 结语

肠道病变与CKD发病与发展相关影响、互为因果，“肠-肾轴”理论已经逐步取得医学界的认可。目前已有许多研究表明,补充益生菌、调节肠道运动、提高肠道免疫等以肠道为切入点的治疗措施,均能有效延缓CKD的发展,为临床提供了新的治疗途径。中医药在此领域也取得一定的成就。但肠-肾轴尚在不成熟阶段,其具体作用机制以及治疗等方面缺乏系统化,有待更深入的研究。