事件相关电位P300在神经疾病伴认知功能障碍中的应用进展

王小玉 张 干 苗 青

事件相关电位(event-related potential，ERP)P300主要反映认知过程中大脑注意、记忆等信息加工过程的电生理变化，目前主要用于认知功能评估，特别是在神经及精神疾病中的应用。近年来，P300在各种疾病如神经退行性疾病、神经精神病(各种病因的痴呆、精神分裂症、抑郁症)、亨廷顿病、帕金森病、多发性硬化、脑损伤等中的应用越来越广泛[1]。P300能够记录患者的工作记忆、选择性注意、决策等认知和心理加工过程，可快速敏捷地反映出大脑应对刺激时认知功能的综合加工过程，与人类认知功能和神经心理活动紧密相关。

认知功能障碍是脑高级功能在加工过程中出现异常，从而影响日常工作，引起学习、记忆障碍等严重改变。临床上，神经科多数器质性疾病如痴呆、帕金森病、癫痫、脑外伤、脑卒中等会引起大脑皮层功能和结构异常，导致认知功能损害[2]。随着人口老龄化的进展，神经疾病伴认知功能障碍的患病率不断增加，P300在认知功能评估中的应用研究也不断增加[3-5]。但是，由于缺乏客观的诊断标准，且神经科医师对认知障碍的识别率低，导致神经疾病伴认知障碍常被忽视，漏诊率高，甚至不被治疗。认知功能障碍不仅影响患者神经躯体疾病的预后及康复，增加其致残率和死亡率，而且影响生活质量，给患者及其家属带来负担和痛苦。因此，早期筛查及诊治神经疾病伴认知功能障碍具有重要意义。本文主要对P300在神经疾病(痴呆、帕金森病、癫痫、脑外伤、脑卒中等)伴认知功能障碍中的研究进展作一简要综述，以期为早期临床诊治工作提供依据。

1 P300的定义及特征

ERP主要评价感觉、运动和认知过程中大脑注意、记忆等信息加工的神经电生理变化，广义的ERP波成分较多，由N100、N200、P200、P300、N400、MMN及P600组成。狭义的ERP是指研究最普遍、临床应用最多、最稳定的P300。

P300是ERP的主要波形，是在听觉刺激Oddball模式下诱发产生的接近300 ms的正性电位，且是可在头颅表面记录到的最常见电位，很少受外界物理刺激及人为因素的影响。P300的潜伏期被认为是评价大脑应对靶刺激时神经传导速度的指标，可反映认知功能效率[6]，对任务加工需求和认知能力特别敏感。波幅反映了大脑感受传入刺激信息时投入资源的多少。

在评估认知信息加工方面，P300相比行为技术评测具有更大的敏感性。研究[7-9]表明，P300波幅的降低及潜伏期的延长表明认知功能的减退，其相关特征可以作为病理生理机制的生物标记。有学者[10]指出，在临床应用中，P300潜伏期的相关应用比P300波幅更可靠，可更多用于早期预测认知功能障碍，被认为是反映选择性注意、反应速度和即时记忆的指标，在卒中后痴呆的患者中，P300潜伏期的延长与痴呆患者症状的出现密切相关[11]。而P300波幅的降低可以标记抑郁症发病中与缓解后的不同状态、精神分裂症病中与病后的特征参数、疾病遗传易感性等，从而帮助诊断、预测预后或为精神疾病选择最合适的治疗方案[7]。

2 P300在神经疾病认知功能中的应用

2.1 帕金森病(parkinson’s disease，PD) PD是一种常发生于中老年的难治性神经系统变性疾病，主要依赖于临床症状的诊断，目前仍没有具体的诊断指标。临床表现主要为运动症状，此外，常见的如认知、情感障碍包括痴呆和抑郁症等非运动症状亦存在于PD病程中。作为认知功能的指标，P300越来越多的应用于PD中。Nojszewska等[12]研究发现，P300有助于评估PD患者的认知功能，在评估轻度认知功能损害方面优于神经心理学测验。P300波形可分为P3a和P3b，P3a是早期出现的分布于额前及中央部位潜伏期在250～400 ms的正相电位，比P3b早60～80 ms，刺激信息足够突出时，即使患者的主动注意没有参与，P3a也可反映出前额纹状体不自觉注意、原始反应和记忆信息加工过程[13]。因此，P3a可以作为评估PD神经认知功能的生物标记。Solís-Vivanco等[1]发现，相比正常对照组，在PD患者中，尤其是第二、三期的PD患者，P3a波振幅是显著降低的。P3a波与PD患者的病程分级及严重程度有一定的相关性，可作为评估疾病进展的生物学指标[1]。贺彩红等[14]发现，P300与PD患者病情的严重程度密切相关，且与疾病分期有一定的相关性。因此，P300可以用来了解疾病进展，有助于疾病的诊治及预后评估。

2.2 痴呆 痴呆是老年人最常见的一种慢性疾病。阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和血管性痴呆是其最常见病因，认知功能障碍是痴呆患者到医院就诊典型的常见和首发症状。研究[15-16]表明阿尔茨海默病患者P300波幅下降,潜伏期延长。由于阿尔茨海默病和额颞叶痴呆在临床症状和涉及的脑区域有部分重叠，所以不易区分。有学者[17]指出，与阿尔茨海默病患者相比，额颞叶痴呆患者的P300潜伏期延长。表明P300可作为区分、诊断阿尔茨海默病和额颞叶痴呆敏感的生物指标。同时Xu等[18]研究发现，P300波幅下降,潜伏期延长亦可区分血管性痴呆患者和同龄健康人，从而可达到早期诊断，并提供合适治疗方案的目的。

2.3 脑卒中 脑卒中是一种严重危害中老年人健康的常见疾病, 是导致人类死亡的第3位原因。脑卒中患者可表现出长期的认知功能损害，有些则会发展为血管性轻度认知功能障碍，从而影响患者的生活质量。Khedr等[11]采用P300评估同型半胱氨酸血症合并脑卒中患者的认知功能，取得满意效果。Korpelainen等[19]研究发现，脑梗死患者的P300潜伏期轻度延长，且延长程度与患者抑郁症状的出现及严重程度密切相关。Dejanovic等[4]发现，脑梗死灶可增加P300潜伏期，降低P300波幅，并揭示了P300潜伏期可作为卒中后认知功能恢复的指标。此外，P300潜伏期可作为评估卒中患者再梗危险因素的指标，并可揭示随访患者梗死后基本认知加工的恢复[20]。

2.4 脑外伤 近年来，脑外伤后的认知功能障碍和情感障碍的患病率逐渐升高。研究[21]表明，相对于正常人，脑外伤患者的P300潜伏期延长，可能与脑外伤后的信息加工过程受损有关。李茂坤等[22]发现，轻度脑外伤患者存在认知功能损害。P300波幅的延长与脑损伤的严重程度相关[23]。Nandrajog等[24]发现，轻度脑外伤的患者P300波幅降低，潜伏期显著延长，且P300潜伏期的延长程度与脑外伤病程的长短密切相关。因此，P300潜伏期的延长程度可以作为相关部门脑外伤伤残鉴定的量化指标。

2.5 癫痫 癫痫是神经科常见的疾病之一，认知障碍是癫痫患者常见的伴随症状。研究[25]发现，癫痫患者存在不同程度的智能和记忆障碍，相比正常对照组，癫痫患者的P300潜伏期延长，波幅降低。在癫痫患者认知功能障碍疗效评定方面，皮凤兰等[26]发现，单一抗癫痫药物拉莫三嗪较其他药物效果好，对认知功能的损害较轻。

2.6 其他疾病 研究[5]表明，颈动脉狭窄与认知功能障碍有关，且认知功能障碍的出现早于其他临床症状。颈动脉狭窄患者认知功能障碍与P300潜伏期延长有关，P300可显示出与蒙特利尔认知评估量表同样的敏感性[27]。急性脑炎是一种少见的偶发性疾病，P300的潜伏期可以作为脑炎急性期认知功能恢复的指标，单纯疱疹病毒感染的脑炎患者相比其他类型的脑炎患者显示出更异常的P300值[28]。Kimiskidis等[29]采用P300联合MRI参数变量评估多发性硬化的认知功能损害时发现，P300能够把多发性硬化的不同亚型(继发进展型重症肌无力、原发进展型重症肌无力和复发缓解型重症肌无力)区分开来。脑小血管病是血管性脑认知功能障碍的主要病因，赵晓玲等[30]研究发现，P300和蒙特利尔认知评估量表优势互补可对脑小血管病患者进行认知功能评价，并在基层医院推广使用。

3 总结和展望

ERP，特别是P300以听觉刺激Oddball模式常应用于基础神经科学和临床医学，尤其是在心理生理的研究领域中取得了重大进步，被广泛用于评估大脑认知加工过程。ERP P300因其操作简便、客观性强、无创性等优点在神经疾病认知功能评估中得到广泛应用，并受到临床及国内外学者的重视。但P300仅能单纯的判断患者是否存在认知功能障碍，却不能确定疾病类型，使其作为诊断指标的临床价值降低了不少，因此需要更大量的临床数据来证实。目前，P300评估神经疾病伴认知功能障碍在临床领域的应用比较薄弱，其价值仍需进一步探索。

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