沙格列汀联合门冬胰岛素30治疗超重2型糖尿病患者的疗效分析

钱程，王铮△，王丽云，王翔，马铁梁（江苏省宜兴人民医院：.内分泌科；.科教科，江苏宜兴406）

随着社会经济水平的增长和人们生活方式的改变，糖尿病日益成为严重威胁人类健康的重要慢性病之一。肥胖，尤其是腹型肥胖，是2型糖尿病（T2DM）重要的风险因素之一。最新的全国肥胖和代谢综合征调查结果显示，我国超重[体重指数（BMI）为 25.0～＜28.0 kg/m2]与肥胖症（BMI≥28.0 kg/m2）人群糖尿病患病率分别为12.8%和18.5%[1]。肥胖型糖尿病患者多以胰岛素抵抗（IR）为主要表现，使用胰岛素治疗虽然安全性良好，但容易引起体重增加，而传统口服药又因存在不良反应而导致临床使用受限。

新型降糖药物二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂通过提高胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）的水平及活性发挥降糖作用，还能保护胰岛β细胞功能，从而更好地维持血糖稳定和减少并发症的发生[2-3]。沙格列汀是一种强效、高选择性的DPP-4抑制剂，无论单独用药或联合其他药物，都能明显降低T2DM患者血糖水平，改善患者胰岛β细胞功能[4]。此外，沙格列汀安全性良好，不良反应发生率低，有胃肠道耐受性好、无肝肾功能损伤、低血糖发生率低、不增加体重等优势[5-6]。目前针对沙格列汀联合预混胰岛素治疗超重及肥胖型T2DM的疗效及安全性方面研究较少，本研究即旨在阐明相关问题。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年10月至2016年12月于本院内分泌科住院治疗的超重及肥胖型（BMI≥25.0 kg/m2）T2DM患者96例。纳入标准：既往使用口服药物效果不佳，改为胰岛素治疗或单纯使用胰岛素治疗3个月以上、血糖控制欠佳；年龄30～70岁，病程 2～15年，糖化血红蛋白（HbA1c）8.5%～13.5%，每日胰岛素用量 30～60 U。排除标准：1型糖尿病及糖尿病急性并发症；合并甲状腺疾病、血液系统疾病、急性胰腺炎、恶性肿瘤、精神疾病；近期有重症感染、创伤、消化道病史及重大手术史；长期卧床，严重营养不良，中等程度以上贫血，重度肝肾功能不全，血清肌酐清除率小于30 mL/min。96例患者随机分为观察组及对照组，患者年龄、性别等一般资料组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法 两组患者均给予饮食调节、适当运动及糖尿病知识宣教等。对照组使用预混胰岛素类似物诺和锐30笔芯（诺和诺德公司，国药准字J20140139）早晚餐前皮下注射治疗。观察组在此基础上给予沙格列汀（阿斯利康公司，国药准字J20110029）治疗，每天1次，口服，每次5 mg。观察期总共6个月。为确保治疗安全性、避免严重低血糖的发生，治疗期间血糖控制目标设为空腹血糖（FPG）5.0～7.0 mmol/L，餐后 2 h 血糖（PPG）8.0～12.0 mmol/L，HbA1c目标值为 7.0%。每周电话随访1次，记录血糖监测结果，当血糖控制超出上述范围时，调整治疗方案。

1.3 观察指标 患者每月于门诊复诊1次，检测FPG、PPG，与患者自测结果进行比对和校准。在第3个月和第6个月时检测HbA1c、空腹胰岛素（FINS）、空腹C肽、肝肾功能等相关指标。计算治疗前后BMI、稳态模型-胰岛素抵抗（HOMA-IR）指数、稳态模型-胰岛β细胞功能（HOMA-β）指数、胰岛素每日用量变化。HOMAIR=FPG（mmol/L）×FINS（mIU/L）/22.5。HOMA-β（%）=20×FINS（mIU/L）/[FPG（mmol/L）-3.5]。

1.4 统计学处理 采用SPSS17.0软件进行数据处理和统计学分析。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验。P＜0.05为比较差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料及基线资料比较 两组患者年龄、病程、BMI、FPG、PPG、HbA1c等一般资料和基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料及基线资料比较（±s）

表1 两组患者一般资料及基线资料比较（±s）

项目年龄（岁）病程（年）BMI（kg/m2）基线FPG（mmol/L）基线PPG（mmol/L）基线HbA1c（%）基线空腹C肽（ng/mL）基线FINS（mIU/L）观察组58.78±9.37 7.23±4.12 28.53±4.25 10.84±1.77 14.93±1.46 10.78±1.33 2.04±0.76 7.89±2.93对照组60.93±7.61 7.69±3.74 28.26±3.93 11.02±1.68 14.66±1.19 10.66±1.16 1.98±0.79 7.72±2.85

2.2 两组患者治疗前后相关指标比较 治疗后两组FPG、PPG 均较治疗前改善（P＜0.05），但两组终点时FPG水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组相比，观察组治疗后PPG水平较治疗前下降幅度更大（P＜0.05）；治疗后两组HbA1c均较治疗前明显改善，观察组改善幅度优于对照组（P＜0.05）。治疗后两组空腹C肽及FINS水平均较前略有下降，但比较差异并无统计学意义（P＞0.05），但HOMA-IR指数均较治疗前下降（P＜0.05），且观察组较对照组下降更明显（P＜0.05）。治疗后两组HOMA-β指数均较治疗前明显上升（P＜0.05），且观察组优于对照组（P＜0.05）。治疗前两组每日胰岛素用量比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但治疗终点时，观察组每日胰岛素用量较治疗前显著减少，且低于对照组（P＜0.05）；对照组较治疗前用量略有增加，但比较差异并无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗前后相关指标比较见表2。

表2 两组治疗前后相关指标比较（±s）

表2 两组治疗前后相关指标比较（±s）

注：与组内治疗前检测结果比较，aP＜0.05；与观察组治疗后检测结果比较，bP＜0.05

治疗后6.67±0.36a 9.97±0.73ab 7.36±0.27ab 1.92±0.74 7.58±2.64 2.28±0.77ab 46.63±14.02ab 45.87±3.86b 28.04±2.33a项目FPG（mmol/L）PPG（mmol/L）HbA1c（%）空腹C肽（ng/mL）FINS（mIU/L）HOMA-IR指数HOMA-β指数每日胰岛素用量（IU）BMI（kg/m2）观察组治疗前10.84±1.77 14.93±1.46 10.78±1.33 2.04±0.76 7.89±2.93 3.84±1.44 21.63±10.03 44.31±3.95 28.53±4.25治疗后6.26±0.29a 9.19±0.57a 6.89±0.26a 1.96±0.57 7.65±2.07 2.15±0.54a 55.67±15.36a 34.69±4.27a 27.36±2.29对照组治疗前11.02±1.68 14.66±1.19 10.66±1.16 1.98±0.79 7.72±2.85 3.82±1.61 20.87±8.90 44.67±3.77 28.26±3.93

3 讨 论

IR是一种先天性免疫应答反应介导的慢性非特异性炎症，由炎症介质、自身免疫系统和脂肪组织共同参与[7]。超重和肥胖T2DM患者治疗过程中，IR表现尤为明显。在治疗T2DM的传统药物中，二甲双胍作为一线用药，是治疗超重型T2DM患者的首选药物，但胃肠道不良反应、肝肾功能不全患者使用受限等问题影响了其临床使用。胰岛素增敏剂、胰岛素制剂存在增加体重的不良反应，因此在超重型T2DM患者中的使用也受到限制。本研究以沙格列汀作为观察药物，结果显示联合沙格列汀，可显著减少胰岛素用量，且HbA1c更易达标，严重低血糖发生率低，不良反应少，患者耐受性良好，体重增加不明显。此外，沙格列汀联合胰岛素治疗患者HOMA-β水平明显高于单纯使用胰岛素的患者，且HOMA-IR指数较治疗前下降，说明沙格列汀能够有效改善胰岛功能并减轻IR，从而达到平稳降糖的作用。沙格列汀是外源性DPP-4拮抗药，能有效抑制体内DPP-4的活性，避免GLP-1被迅速降解和灭活，提高内源性GLP-1浓度水平，发挥降糖作用[8]。也有研究指出，β细胞去分化是导致β细胞功能衰竭的重要因素[9]，DPP-4抑制剂则通过对基质细胞衍生因子1（SDF-1）及GLP-1的调节作用，促进去分化的β细胞重新分化成具有分泌胰岛素功能的β细胞[10-11]。另有研究显示，胰岛淀粉样变增加了β细胞的凋亡和缺失[12]，而DPP-4类药物可减轻人胰岛淀粉多肽（hlAPP）诱导的小鼠胰岛淀粉样变所导致的β细胞凋亡和缺失[13]。DPP-4抑制剂可能在上述机制的共同作用下，显著改善T2DM患者胰岛功能、减轻IR，为胰岛素分泌提供良好的前提条件。因此，对于超重和肥胖型T2DM患者而言，DPP-4抑制剂可能是更好的选择。