全髋关节置换术中局部与静脉应用同等剂量氨甲环酸止血效果的前瞻性随机对照研究

陈洪杰姜鑫

（1.莱州市中医医院骨科，山东莱州261400；2.潍坊市人民医院关节外科及运动医学科，山东潍坊261041）

全髋关节置换术（total hip arthroplasty,THA）广泛应用于髋关节多种疾病，但THA常伴随围术期大量失血，增加手术风险，同时也会导致术后贫血、增加输血风险、延长住院时间、降低患者满意度[1]。据文献报道，THA输血率高达16%～37%[2]。临床输血可能会带来严重的潜在风险，如免疫反应、HIV和HBV的传播、血管内溶血等[3]。近年来，大量文献证实氨甲环酸（tranexamic acid,TXA）能有效减少髋、膝关节置换围术期出血量及输血率，且不增加DVT及PE的发生风险[4-10]。2015年发布的《中国髋、膝关节置换术围术期抗纤溶药序贯抗凝血药应用方案的专家共识》（以下简称：2015专家共识）[11]再次肯定了TXA于髋、膝关节置换围术期止血的良好效果，更规范了TXA的应用方案。根据上述相关文献及2015专家共识，静脉及局部应用TXA均能有效减少髋、膝关节置换围术期出血量及输血率[4-11]。与静脉应用TXA相比，局部应用TXA的优势在于增加局部浓度的同时，减少药物的全身吸收，理论上更加安全[12,13]。已有相关研究对比了静脉与局部应用TXA的止血效果，但目前结论尚存争议[14-17]。更为重要的是，尽管有部分研究认为局部应用TXA的止血效果与静脉应用相当，但局部组剂量均明显高于静脉组。因此，目前仍不清楚局部应用TXA是否能与静脉应用同等剂量TXA的止血效果相当。

本研究根据2015专家共识推荐的TXA应用方案设立局部组及静脉组，对比在THA中局部应用2 g TXA和静脉应用2 g TXA的止血效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

纳入标准：①第1诊断为骨关节炎或股骨头缺血性坏死（FicatⅢ～Ⅳ期）的患者；②术前Hb、血小板、凝血功能均正常。排除标准：①术前凝血功能异常者；②正在使用抗凝药物者；③既往有血栓病史者或术前下肢静脉彩超查及血栓者；④TXA过敏者；⑤严重肝肾功能不全者；⑥有血栓形成倾向者，包括房颤、心脏起搏器和支架植入术后者。

2017年1月至2017年12月，莱州市中医医院骨科收治行THA的241例患者，其中159例满足上述纳入排除标准，其中43例拒绝参加本研究，因此共纳入116例，随机分为局部组和静脉组各58例（信封法）。两组患者的一般资料包括年龄、身高、体重、BMI、麻醉ASA分级、手术时间和术前Hb，均无统计学差异（表1）。

1.2 TXA应用方法

全部患者的THA术均由两位关节外科高年资医师独立完成，手术均采用后外侧入路。假体均采用生物型非骨水泥假体。静脉组：术前5～10 min静脉滴入1 g TXA，并保证于切皮前完成滴入；3 h后再次静脉输注1 g TXA。局部组：术中应用1 g TXA液浸泡数块纱布，重点在切开肌肉组织后、磨锉髋臼后、股骨柄扩髓后应用上述纱布止血；另外关闭深筋膜后自引流管逆行注入另外1 g TXA。两组均安置血浆引流管1根，并夹闭1 h后打开。

1.3 术后处理

所有患者术后均按照《中国预防骨科大手术深静脉血栓形成指南》[18]进行药物联合物理预防的方法进行正规抗凝治疗，即根据体重给予低分子肝素：术后6～8 h第一次给药（半量），以后每24 h给药一次（全量）至出院时，并于出院后坚持服用利伐沙班每日1片至术后35 d；所有患者术后至下地前给予双下肢间歇加压充气治疗预防血栓。并自入院起即鼓励并监督患者多行下肢功能锻炼，预防血栓。

表1 两组患者的一般资料比较

1.4 观察指标

有效性指标为围术期总失血量、输血率、引流量、术后第1日及第3日Hb下降值；安全性指标为DVT及PE发生率。本研究通过Gross方程计算围术期总红细胞丢失量，并定义为总失血量[19]；局部组术后引流量的统计减除关节腔灌注的TXA量；输血标准为Hb＜70 g/L或Hb≥70 g/L但根据患者精神状态，由高年资医生判断是否需要输血。术后常规复查双下肢静脉彩超，明确是否有DVT形成；术后门诊随访3个月，观察有无症状性DVT及PE发生。由于两组的给药方式不同，因此对相关医师无法采用盲法，但对患者、数据收集统计的工作人员均采取盲法。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采取Student t检验；非正态分布的计量资料用范围和中位数表示，组间比较采用秩和检验；计数资料的比较采用卡方检验，以P＜0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 有效性指标

局部组的平均总失血量为（981±250）ml，明显高于静脉组的（831±268）ml，有统计学差异（Student t检验，P=0.018）。局部组的术后平均引流量为（238±103）ml，明显高于静脉组的（170±98）ml，有统计学差异（Student t检验，P=0.034）。局部组术后第1日的平均Hb下降值为（31.1±6.3）g/L，高于静脉组的（20.1±8.2）g/L，有统计学差异（Student t检验，P=0.009）。局部组术后第3日的Hb下降值为（42.7±9.0）g/L，高于静脉组的（31.9±9.8）g/L，有统计学差异（Student t检验，P=0.014）。局部组有5例患者输血（8.6%），高于静脉组的1例患者输血（1.7%），但两组输血率无统计学差异（Fisher t检验，P=0.206）。

2.2 安全性指标

两组各发生1例DVT；局部组7例、静脉组9例发生术后肌间静脉血栓；两组均未发生PE。两组患者DVT发生率、肌间静脉血栓发生率及PE发生率均无统计学差异。

3 讨论

TXA是一种人工合成的抗纤溶药，是一种赖氨酸类似物，其作用于纤维蛋白溶解途径，与纤溶酶和纤溶酶原上的纤维蛋白亲和部位的赖氨酸结合部位强烈吸附，阻抑了纤溶酶原与纤维蛋白结合，从而强烈抑制了由纤溶酶所致纤维蛋白分解，降低了纤溶系统活性，达到局部止血及减少出血的目的[5,8]。

至今，已有大量文献证实静脉应用TXA能有效减少髋、膝关节置换术围手术期失血量，降低输血率[4-10]。近年来，已有足够的证据支持局部应用TXA，同时2015专家共识指出局部应用2～3 g TXA能有效减少THA围手术期出血量[11]。目前，已有部分相关研究对比静脉与局部应用TXA止血效果的差异。Wind等[15]回顾性分析了1595例THA，认为静脉应用TXA的止血效果优于局部应用TXA。之后的相关前瞻性随机对照研究则证实局部应用TXA的止血效果并不劣于静脉应用TXA[16,17]。然而在这些研究中，局部应用TXA的剂量均明显高于静脉应用TXA，因此无法确定在同等剂量下，局部应用TXA是否能达到静脉应用TXA的同等止血效力。Wang等[14]的一项研究对比了局部应用3 g TXA与静脉应用3 g TXA的止血效果，发现局部与静脉应用TXA的止血效果相当。但此项研究中，少于9 g/dl的输血标准并不适用于绝大多数患者[20]，因此需要更多的研究进行评估。

理论上，局部应用TXA可提高创面局部药物浓度，因此局部应用TXA的效果并不劣于，甚至优于静脉应用TXA[21,22]。但髋、膝关节置换术围术期的出血不仅来自于术中出血及术后引流，更因全身纤溶系统被激活所致[23]。因此，局部应用TXA的全身吸收极少，并不能有效降低全身的纤溶活性，这可能是局部应用TXA止血效果劣于同等剂量静脉应用TXA的重要原因。另外，局部应用TXA的有效剂量低于实际应用剂量，如含TXA液的纱布浸泡创面会导致药物的丢失，这可能也是局部应用TXA的止血效果劣于同等剂量静脉应用TXA的另一重要原因。因此在THA中，若预期达到与静脉应用TXA相同的止血效果，可能需要局部应用更高剂量的TXA。

就安全性而言，尽管理论上局部应用TXA更加安全，但大量研究已证实无论静脉或局部应用TXA均不增加围术期血栓发生风险。一项涉及全美510家医院共872416例患者的研究进一步证实，即使静脉应用超过3 g的高剂量TXA依然不增加围术期血栓发生风险[24]。本研究中，静脉组及局部组无论DVT、肌间静脉血栓及PE发生率均无统计学差异。因此，局部应用TXA可能并不比静脉应用TXA具有优势。但值得注意的是，包括本研究在内，几乎所有相关研究均排除了具有血栓形成高风险的患者（如心梗病史患者），因此需要针对此类型患者进行更多的研究。

本研究为前瞻性随机对照研究，能够有效减少偏倚，证据等级高，但存在以下两点明显不足：①因组间的干预方式不同，无法对参与本研究的医师进行有效的盲法，因而可能增加偏倚；②本研究针对2 g TXA进行分析，因此仅能证实局部应用2 g TXA的止血效果劣于静脉应用2 g TXA，并不适用于其他剂量的对比。

综上，本研究初步证实THA中局部应用2 g TXA不能达到静脉应用2 g TXA的相同止血效果。因此在THA中，若预期达到与静脉应用TXA相同的止血效果，可能需要局部应用更高剂量的TXA。对于局部应用TXA理想剂量的探索是未来进一步研究的方向。