利伐沙班预防骨科术后深静脉血栓及其对血液流变学的影响研究

熊涛李秀山

（荆州市第一人民医院骨科，湖北荆州434007）

因手术创伤、患肢制动及术后卧床等因素影响，骨科术后易发生深静脉血栓（deep vein thrombosis,DVT）。DVT不但可导致患者肢体肿胀、疼痛及功能障碍，还可诱发肺栓塞，甚至导致死亡，故有效预防DVT的形成对于骨科患者术后康复具有积极意义。研究证明，血液高凝状态及血液流变学（blood rheology,BR）指标异常是导致DVT的高危因素[1]。目前，在DVT的预防上，临床多给予低分子肝素等抗凝血药物，尽管该类药物可抗凝血，但其效果并不理想。为研究有效预防骨科术后DVT，纠正BR指标异常的方法，我院于2014年7月至2017年6月将利伐沙班应用于骨科手术患者，其效果较为满意，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

纳入标准：①符合骨科相关诊断标准并行骨科手术；②有骨科手术适应证；③符合《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[2]；④签订知情同意书；⑤术前B超及造影检查诊断无DVT形成；⑥伤后12 h内手术。排除标准：①合并重要脏器严重疾病者；②本研究用药禁忌证者；③有自身免疫性疾病者；④有血液系统疾病者；⑤30 d内使用抗凝药物者；⑥伴发血管、神经损伤者；⑦有抗凝禁忌证者；⑧有既往出血史者。根据上述纳入排除标准选择2014年7月至2017年6月于我院行骨科手术治疗的患者128例，男74例，女54例；年龄23～59岁，平均（40.5±4.1）岁；体质量指数（body mass index,BMI）24.7～30.6 kg/m2，平均（27.42±2.76）kg/m2；髋关节置换84例，膝关节置换44例；合并高血压31例，冠心病29例，糖尿病27例。将128例患者依照随机数字表法分为对照组和利伐沙班组各64例，两组的一般资料比较无统计学差异（P＞0.05，表1）。所有患者或家属均签署知情同意书，该研究获伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

对照组行低分子肝素钠治疗。硬膜外腔导管拔除后4 h（术后12 h）给予患者低分子肝素钠（齐鲁制药有限公司生产；国药准字H20040409；规格为10 g：3500aX-aU）静脉滴注，每日1次，每次1 ml；术后6～24 h给予磺达肝癸钠（葛兰素史克生产；批准文号H20080111；规格为0.5 ml：2.5 mg）2.5 mg，皮下注射，连续治疗2周。

利伐沙班组行利伐沙班治疗。术后6 h给予患者利伐沙班（拜耳制药生产；批准文号：注册证号H20140132；规格为10 mg×5片/盒）口服，每日1次，每次10 mg，连续治疗5周。

1.3 观察指标

观察两组术后6个月DVT发生情况；术后1 d及术后7 d血浆黏度（plasma viscosity，PV）、全血低切黏度（whole blood low shear viscosity，WBLSV）、全血高切黏度（whole blood high shear viscosity，WBHSV）、红细胞比容（hematocrit，Hct）及红细胞最大聚集指数（maximum aggregation index，MAXD）等BR指标；术后1 d及术后7 d白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性因子；出血事件等指标。DVT形成以彩色多普勒超声判断，其判断标准[3]为：静脉管腔难以压闭，血管腔内低回声或无回声，静脉血栓段可见少量血流信号或无血流信号，呼吸变化时多普勒脉冲频谱不跟随变化。BR指标以BR检测仪检测。炎性因子以ELISA检测，检测依据试剂盒说明书操作。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，组内比较采用t检验、组间比较行独立样本t检验；计数资料以例数（百分比）表示，组内、组间比较采用χ2检验，P＜0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 两组术后6个月DVT发生情况比较

术后6个月，利伐沙班组发生DVT 5例，发生率为7.8%，对照组发生14例，发生率为21.9%，两组DVT发生率有统计学差异（χ2=4.9672,P=0.0258）。

2.2 两组术后1 d及术后7 d的BR指标比较

术后 1 d，两组 PV、WBLSV、WBHSV、PCV及MAXD等BR指标无统计学差异（P＞0.05）；术后7 d，两组PV、WBLSV、WBHSV、Hct及MAXD等BR指标均较术后1 d降低（P＜0.05）；术后7 d，利伐沙班组PV、WBLSV、WBHSV、Hct及MAXD等BR指标均低于对照组（P＜0.05）。详见表2。

2.3 两组术后1 d及术后7 d的炎性因子比较

术后1 d，两组IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子无统计学差异（P＞0.05）；术后7 d，两组 IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子均较术后1 d降低（P＜0.05）；术后7d，利伐沙班组IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子均低于对照组（P＜0.05）。详见表3。

2.4 两组出血事件比较

利伐沙班组无严重出血事件，轻微出血事件7例，出血事件发生率为10.9%（7/64）；对照组无严重出血事件，轻微出血事件6例，出血事件发生率为9.4%（6/64），两组比较无统计学差异（P＞0.05）。

表1 两组一般资料比较（ n=64）

表2 两组术后 1 d及术后 7 d的BR指标比较（ ±s， n=64）

表2 两组术后 1 d及术后 7 d的BR指标比较（ ±s， n=64）

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表3 两组术后1d及术后7d的炎性因子比较（ ±s， n=64）

表3 两组术后1d及术后7d的炎性因子比较（ ±s， n=64）

组别对照组利伐沙班组t值P值术后1 d术后7 d IL-6（pg/ml）140.02±14.78 140.76±14.81 0.283 0.778 IL-8（ng/ml）0.43±0.05 0.44±0.05 1.131 0.260 TNF-α（ng/ml）1.76±0.17 1.78±0.19 0.628 0.531 IL-6（pg/ml）122.71±12.52 110.33±11.18 5.900 0.000 IL-8（ng/ml）0.28±0.03 0.20±0.02 17.750 0.000 TNF-α（ng/ml）1.51±0.16 1.40±0.15 4.013 0.000

3 讨论

血管壁损伤、血液高凝状态及血流缓慢是导致DVT发生的主要因素。研究证明，骨折导致DVT的因素主要包括：①手术创伤可导致血管内皮损伤，激活凝血-纤溶系统，导致血液高凝，且创伤性出血及长时间患肢制动、卧床不但会减少血容量，还可增加血液黏稠度，导致血液流速缓慢；②手术创伤可促进凝血-纤溶系统失衡，手术操作引发血管内皮损伤，术中麻醉药物的使用，促进血小板凝聚，并最终引发DVT；③手术创伤导致的应激反应可诱发炎性反应，促进炎性因子生成，进一步损伤血管内皮，增强凝血-纤溶系统活性[4]。BR可充分反映血液的流动性状况，通过检测患者BR指标改变可掌握患者血液是否处于高凝状态。Wang等[5]证明，BR指标异常变化是骨科术后DVT的高危因素。李正等[6]发现，下肢骨折手术患者全血黏度、红细胞压积等BR指标显著升高。本研究中，两组术后1 d的BR及炎性因子指标均处于较高水平，提示骨科术后患者血液呈高凝状态，发生DVT的风险较高。

陆慧杰等[7]研究认为，术后给予患者抗凝药物可有效预防DVT，降低DVT发生率。低分子肝素是临床预防DVT的常用药物。低分子肝素生物利用度高，可按照患者体重调整剂量，不需进行实验室监测，且血小板减少、血小板减少性紫癜、出血等不良发应发生率也相对较低。研究证明，Xa因子是生成凝血酶内外源通道的交叉点，抑制Xa因子可有效抑制凝血酶生成[8]。利伐沙班为直接Xa因子抑制药物，可高选择性抑制Xa因子，阻断外源及内源性凝血瀑布途径，减少生成凝血酶，避免血栓形成[9]。在凝血过程中，低分子肝素需在抗凝血酶III配合下才能发挥抗凝作用，而利伐沙班则不需抗凝血酶III即可抑制凝血酶原及Xa因子活性，且可以剂量依赖方式延长PT与APTT，而低分子肝素则对Xa因子不起作用。王利等[10]证明，与低分子肝素相比较，利伐沙班预防关节置换术后下肢DVT效果更优。李建昌等[11]发现，利伐沙班较低分子肝素更易降低髋关节置换患者术后PT及APTT水平，预防下肢DVT发生。本研究中，利伐沙班组术后6个月的DVT发生率低于对照组，术后7 d的BR指标及炎性因子水平均较术后1 d降低，且低于对照组，提示利伐沙班在预防骨科术后DVT形成上更具优势。

综上，利伐沙班可有效改善骨科手术患者BR、炎性因子等指标，降低DVT发生率，且不增加出血事件发生率，值得推荐于临床。